传统的Diels−Alder反应发生在共轭二烯与烯烃之间，是合成六碳环的重要方法。然而，两种不同共轭二烯之间的交叉Diels−Alder反应由于周环选择性的问题，会同时发生正电子需求和反电子需求的Diels−Alder反应，且区域选择性、立体选择性也往往较差，大大限制了其在合成中的应用。从合成的角度上看，若交叉Diels−Alder反应的周环选择性、区域选择性和立体选择性等一系列问题能得以克服，那么它将成为传统Diels−Alder反应的重要补充。然而，选择性的交叉Diels−Alder反应十分具有挑战性，是目前Diels−Alder反应研究领域的一个难点问题。

方案1

近日复旦大学化学系蔡泉青年研究员团队设计了一个铜催化的不对称IEDDA反应，以电子缺乏的3-羧基- 2-吡咯和电子中性茚为反应物。该方法可快速、对映选择性地构建广泛的六氢芴基桥内酯支架，利用该方法，完成了头孢内酯A和B的不对称合成。

研究以3-碳甲氧基-2-吡喃酮1a和电子中性茚二酮2a为模型底物来优化反应条件。在10 mol% Cu(OTf)2，新设计的双(恶唑啉)配体L8，可获得3a的优良收率和对映选择性(表1，第10项，收率93%，ee 94%)。此外，当催化剂为5 mol%时，3a的产率显著提高(0.2 mmol时分离产率为99%)，ee维持在94%(表1，条目11)。

表一

在优化反应条件后，进一步研究底物的适应范围（Scheme 2）。

方案2

在建立这种Diels-Alder 反应后，作者将注意力转向头孢内酯 A 和 B 的不对称全合成（方案 3）。

方案 3

该研究实现了一种新型的催化不对称全碳基逆电子需求Diels– Alder反应，包括电子中性的烯烃作为亲二烯体。从4-甲基-2-吡喃酮分别经过14步和15步实现了头孢烷内酯A和B的不对称全合成。这两个合成清楚地展示了催化不对称全碳基IEDDA反应的合成意义。作者实验室正在进行进一步的研究，以扩展反应模式及其在其他类型的天然产物和生物活性分子中的应用。

Catalytic Asymmetric Inverse-Electron-Demand Diels–Alder Reactions of 2-Pyrones with Indenes: Total Syntheses of Cephanolides A and B 

Yang Lu, Meng-Meng Xu, Zhi-Mao Zhang, Junliang Zhang and Quan Cai* 

https://doi.org/10.1002/anie.202112223