吡啶作为一类重要的有机合成中间体，尤其是4-烷基吡啶，广泛被应用于药物分子、有机功能材料和天然产物的合成中。因此，开发新的合成方法以实现4-烷基吡啶的高效构建是合成化学的研究重点之一（Figure 1A）。近年来，化学家已经陆续开发了许多方法以实现4-烷基吡啶的合成（Figure 1B）。Nakao课题组于2010年首次报道了Lewis酸催化合成4-烷基吡啶的策略，但供体仅限于烯烃且反应须在手套箱中进行。2019年，Merck公司的Fier小组设计并合成了一种温和的肟基吡啶鎓化合物，成功地实现了吡啶的C-4位烷基化，但反应仅限于碳亲核试剂。此外，Hong课题组于2019年提出在可见光照射下，利用N-磺酰基氨基吡啶鎓物种通过自由基加成反应合成4-烷基吡啶，但其反应步骤繁琐。显而易见，这些方法存在底物局限、步骤复杂和择性差等问题。因此，发展高效和高选择性的方法实现4-烷基吡啶的合成具有重要意义。

近日，美国Scripps研究所的Phil S. Baran教授课题组提出利用马来酸酯衍生物作为吡啶封闭基团（blocking group, BG），促使吡啶C-4位的Minisci型脱羧烷基化得以精准控制，从而实现4-烷基吡啶类化合物的合成（Figure 1C）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c05278）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以简单易得、稳定性好和区域选择性易控制为筛选标准对吡啶N原子上的封闭基团进行了筛选（Figure 2A）。基于此，作者筛选了大量的封闭基团，但大多都以失败告终，其失败原因可总结为两点：（1）在Minisci反应条件下，反应活性较差，导致封闭基团并不能很好地引入（BG1, 2, 4, 6）；（2）难以形成稳定的BG加成产物或反应产物的C4/C2选择性较差。经过筛选，作者确定了以BG10为封闭基团时，反应能以83%产率得到目标产物8，且C4/C2位选择性良好。此外，吡啶鎓6a的结构已通过X-射线晶体学证实，并以磺酸乙酯作为稳定离子，从而成功实现了商业化（Figure 2B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优条件下，作者考察了底物的官能团兼容性（Table 1）。首先，作者探讨了羧酸底物的适用性。结果显示，伯羧酸、仲羧酸和叔羧酸均能够很好地兼容该反应，且反应可以耐受卤素、三氟甲基、酯基、芳香基、羰基、环丙烷、二氟环丁烷、环己烷和金刚烷等多种取代基，但产率受位阻和电子效应等方面的影响较大。接着，作者研究了环己基酸与不同C-3位取代基的吡啶底物的反应情况。作者发现当在吡啶的C-3位引入甲基、卤素、甲氧基、苯基和酯基等取代基时，反应能以53%-79%的分离产率得到目标化合物（34-41）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对该反应的实用性进行了研究（Figure 3）。首先，作者利用Minisci型脱羧烷基化反应合成4-环己基吡啶8，再经选择性官能团化在C-2位或C-6位引入氨基甲酰基、氰基、氨基、丙基、环己基和芳香基能够以良好的产率构建2,4-双官能团化吡啶类化合物（42-49）（Figure 3A）。然后，通过该反应，作者能以更简洁的合成路线合成繁琐的分子，尤其是抗真菌药物候选化合物54，该反应能以最高效和简洁的方式合成得到（Figure 3B）。最后，作者以6a为起始原料，经简单的分离纯化方法，以94%的产率和93%的纯度得到目标产物（Figure 3C）。实用性研究说明了烷基化产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。

（图片来源：J.Am. Chem. Soc.）

小结：美国Scripps研究所的Phil S. Baran教授团队报道了利用马来酸酯衍生物作为封闭基团，促使吡啶C-4位的Minisci型脱羧烷基化得以精准控制，从而实现4-烷基吡啶类化合物的合成。该反应条件温和、官能团兼容性好及区域选择性高，且产物可通过反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。