酰胺的广泛流行使其成为合成各种含氮化合物的宝贵前体，例如通过脱氧功能化，这在全合成中显示了巨大的前景，包括在后期功能化中的应用，分子多样性的快速产生。然而，由于共振稳定的酰胺C=O键的惰性，开发温和且经济的方法将酰胺化学选择性转化为α-官能化胺仍然是一个艰巨的挑战。在这种情况下，已开发出使用化学计量的强亲电试剂（如Tf₂O）或使用Schwartz试剂（Cp₂ZrHCl）或DIBAL-H进行酰胺部分还原的方法（方案1a）。Nagashima, Dixon, Chida/Sato,Huang, Adolfsson等课题组在叔胺的催化脱氧功能化方面取得了突破，通过开发酰胺C=O键催化部分还原形成的烯胺和亚胺离子中间体。尽管取得了这些重要进展，通过酰胺官能团的功能化来开发高效的催化不对称C-C键形成反应仍然是该领域的一个热门目标。

手性炔丙基胺是有机合成中用途广泛的构建块，经常被用作生物活性手性{attr}3119{/attr}前体。过去几年，对此类手性合成子的催化不对称合成进行了广泛的研究，从合成的角度来看，我们认识到使用叔酰胺的不对称催化还原交叉偶联方案可构成手性炔丙基胺的可行性。受到Huang课题组通过Ir和Cu（I）顺序催化对叔酰胺进行还原炔基化的优雅程序，以及通过铱与{attr}3134{/attr}催化的组合对仲酰胺进行对映选择性还原氰化和膦酰化的启发（方案1b），作者设想，结合使用两种金属催化过程，即Ir催化的部分还原和手性铜催化剂实现的不对称炔基化，可以实现酰胺的对映选择性脱氧炔基化（方案1c）。为此，必须解决以下挑战：（1）用于酰胺脱氧转化的第一个催化循环中的残余还原剂（通常为硅烷）和Ir催化剂可以干扰以下Cu催化的不对称炔基化步骤，例如硅氢化反应或Cu-H物种的形成，（2）第二个催化炔基化反应循环必须足够快且具有高度的对映选择性，以便以立体控制的方式提供所需的叔胺产品，以及（3）将无配体炔基铜物种添加到原位形成的亚胺物种中的竞争反应可能存在问题，这将导致形成外消旋产物。基于此，上海有机所王晓明研究员课题组与厦门大学黄培强教授课题组报道了一种结合铱催化的酰胺脱氧还原和铜催化的不对称炔基化的丙炔胺的催化对映选择性合成。研究发现，对于串联转化，选择硅烷和手性配体对于促进反应和产物对映体纯度至关重要。还原炔基化反应与广泛的酰胺和炔烃相容，可用于含适当官能团的生物活性分子的后期修饰。相关成果于近期发表在Angew上。

为了验证该方法的可行性，作者首先对反应条件进行了优化，选择N，N-二甲基苯甲酰胺1a作为模型底物，苯乙炔2a作为方便的炔基试剂。使用手性三齿吡啶双恶唑啉（PyBox）配体L1，以59%的产率和17%的ee提供炔丙基胺3aa（表1，条目1）。受这一结果的鼓舞，进一步筛选了其他类型的具有代表性的N，N-，N，P-或P，P-双齿手性配体，如双恶唑啉配体（L2），PHOX配体（L3）和BINAP型配体（L4）。而使用N，N-或N，P-配体L2或PHOX配体L3的反应仅给出较差的ee值，而使用BINAP配体（L4）的产物ee提高了54%，尽管产率仅为9%。由于轴向手性配体的咬合角会对反应的立体化学结果产生深远的影响，作者继续测试进一步的轴向手性二膦配体（L5-L8）。在L5-L8系列中，GARPHOS L8在反应产率方面是最优的，导致3aa的形成，产率高（61%），ee适中（40%）。对GARPHOS配体上的取代基效应的进一步研究表明，L10在反应效率和选择性方面都是最优的，从而以96%的分离产率和90%的ee形成3aa。应该注意的是，在这些反应中，炔烃的潜在竞争硅氢加成反应可以忽略不计。

接下来，作者探索了酰胺1在与苯乙炔（2a）的不对称脱氧炔基化反应中的范围（方案2）。对于衍生自不同仲烷基胺的苯甲酰胺1b-1e，在最佳反应条件下均能很好的进行，产率为40-82%，ee为92-97%。环胺衍生的苯甲酰胺1f-1i也适用于该程序，并且该反应提供了具有中等至良好ee值的合成有用产率的3fa-3ia。这些结果表明，大量的二异丙基有利于对映选择性的提高。然而，使用TMDS作为还原剂，衍生自二异丙胺的各种芳香酰胺（1j-1l和1o）的反应仅以较低的产率（19-47%）得到相应的产物，尽管ee值仍然很好（91-97%）。因此，使用N，N-二异丙基苯甲酰胺1c对硅烷试剂进行了进一步筛选，发现二乙基硅烷优于TMDS（详情请参见支持信息SI），从而获得84%的分离产率和优异的对映选择性（97%ee）（3ca）。因此，采用二乙基硅烷作为优化的还原剂。邻甲基酰胺1j是一种有效的底物，以70%的产率和91%的ee提供炔丙基胺3ja，尽管由于空间位阻的增加，底物1j上的邻甲基的存在可能导致较低的反应性。苯甲酰胺上的间甲基对反应性或对映选择性（3ka）没有不利影响。含有对位取代基的酰胺，如甲基、OMe、乙烯基、Br、CF₃，顺利地进行了双金属接力催化（3la-3pa），具有完整的官能团，为下游转化提供了良好的机会。多取代苯甲酰胺（1q和1r）与2a反应生成相应的手性炔丙基胺（3qa和3ra），产率适中，ee分别为96%和80%。2-萘酰胺1s也适用于反应条件，并以64%的产率和96%的ee提供产物3sa。二级酰胺（N-甲基苯甲酰胺）、一级酰胺（苯甲酰胺）和脂肪族酰胺（N-异丙基环己烷甲酰胺）也在与苯乙炔2a的反应中进行了测试，然而，在标准条件下未检测到所需产品。

受上述结果的鼓舞，作者对末端炔烃的范围进行了考察（方案3）。邻、间和对甲基取代苯乙炔是反应的有效底物，以80-84%的产率，93-98%的ee提供丙炔胺3cb-3cd，表明炔烃的苯基部分的空间位阻对催化性能影响不大。对于含对位取代基的苯乙炔，电子内插基团（甲氧基，2e）和吸电子基团[溴（2f）、硝基（2g）和甲酰基（2h）都具有良好的耐受性，相应的产物产率高，对映选择性好（3ce-3ch）。应该强调的是，这种温和的不对称还原炔基化反应表现出显著的官能团耐受性和化学选择性，如产物3cg和3ch的形成所示，其中氧化还原敏感官能团，如硝基和醛，具有良好的耐受性。多取代基末端炔烃（2i和2j）和2-乙炔基萘（2k）顺利进行了当前的串联反应，得到74-84%的产率和93-98%的ee（3ci-3ck）。此外，带有杂环基序的末端炔烃，如吡啶、硫代呋喃或嘧啶，具有良好的耐受性，以80-88%的产率得到含有炔丙基胺3cl-3cn的相应手性杂环，具有优异的ee值，表明接力Ir/Cu催化对强配位基团的鲁棒性。幸运的是，在标准条件下，涉及烯基或烷基取代炔烃的反应也产生了相应的产物（3co-3cq），产率为60-84%，ee为91-96%。产品3ci的结构通过X射线晶体学分析得到确认。

为了证明不对称还原炔基化方案的稳健性及其普遍适用性，研究了使用源自医药化合物或相关中间体的一些底物的反应（方案4）。令我们高兴的是，苯甲酰化舍曲林1t和度洛西汀1u适合这种双金属接力催化，以中等产率提供还原性炔基化产物（3ta-3ua），具有较高的非对映选择性。由于1-肉桂基哌嗪是一些药物分子的重要单元，因此在标准条件下合成并测试了酰胺1v。在这种情况下，丙炔胺3va的分离产率为65%，ee为83%。此外，氨苄类药物酰胺CX-546与2a的反应在标准条件下顺利进行，产物3wa的产率为84%，ee为89%。重要的是，Erlotinib是一种含有末端炔烃的抗癌药物，可使用该方法直接应用于与1c的还原炔基化，以40%的产率和92%的ee提供产品3cr。

为了进一步证明本方法的实用性，对手性炔丙基胺3ga和3ca进行了不同的化学转化。如方案5所示，钛催化丙炔胺3ga与Red-Al的顺式氢铝化反应提供了一种有效的方法，水解后以72%的产率和93%的ee生成了Z-烯丙基胺4。将源自3ga的反应混合物与Niodosuccinamide（NIS）碘化，得到烯基碘5，可以进行进一步的交叉{attr}3129{/attr}（方案5b）。此外，用炔基溴处理氢铝化反应混合物，得到产率为58%的炔基化产物6（方案5c）。值得注意的是，在AgNO₃存在下，手性炔丙基胺3ga经历了点-轴手性的有效转移，成功地形成了富含对映体的联烯7，并保持了较高的对映选择性。

进行了初步的机理研究以了解反应途径。在氘代无水甲苯中存在1.0 mol%的Vaska络合物和2.0当量的Et₂SiH₂的情况下，通过¹H-NMR分析在0.5 h内观察到叔胺1c硅氢加成硅烷解半胺类物种I（更多详情见支持信息）。基于这一结果和之前的研究，作者提出了一个可行的Ir/Cu双金属接力催化反应途径（方案6）。最初，半胺类物质I将通过Ir催化的酰胺硅氢加成反应形成，在反应条件下，该反应可与亚胺中间体II平衡。另一方面，在手性配体和碱存在下用铜盐处理末端炔烃将原位生成手性炔基铜物种III，其与亚胺中间体II进行亲核加成将导致手性产物3的形成。考虑到非手性PPh₃配体与铱的预配位，催化循环中的Cu-Ir转金属化不太可能是手性产物形成的原因。

总之，王晓明研究员与黄培强教授成功地开发了一种由铱/铜催化的惰性酰胺不对称还原炔化反应，在温和条件下以高收率提供了一系列重要的手性炔丙基胺，并具有良好的对映选择性。由于其良好的官能团耐受性、高化学选择性、广泛的应用范围以及酰胺和末端炔烃的易得性，这种新的实用方法在未来的合成中具有广阔的应用前景。

DOI：10.1002/anie.202111029