笼状的双环分子表现出相当大的环张力，由于它们不同寻常的几何结构、物理性质和理论特点，长期以来一直是人们密切研究的对象。近期在药物合成领域取得的新发展为这些富含C(sp³)的碳氢化合物的潜在用途提供了新的曙光。由于其独特的物理和化学性质，双环烃显示出能够调节药物的药代动力学和物理化学性质的能力(图1a)。桥头位置(C1，C3)上含有取代基的双环[1.1.1]戊烷(BCP)现在被广泛认为是对取代苯的饱和生物异构体等排体。类似地，具有差异化取代的相关笼状支架(图1b)有望成为邻位或间位取代苯的理想生物等排体。目前，BCPs是由高度应变的[1.1.1]螺旋烷(6；C-C键≈59-65kcal/mol^-1)利用Wiberg，Michl，Baran和其他科学家开创的方法合成的，其中6通过单电子或双电子转移路径转换为对称和不对称的BCP(图1c)。这些报道主要集中在获取C1和/或C3取代的BCPs，直到最近的几份文献披露了BCP主干(C2)系统功能化的战略。除了应变释放策略，Wurtz偶联、Norrish-Y和环化、[2+2]光环加成、环扩张和环收缩是获得BCPs的其他方法。然而，这些方法往往受到产率低或底物范围有限的困扰。鉴于上述问题，构建多取代(C1，C2，C3)BCPs 8的实用而有效的方法将是非常可取的，因为它们代表了难以得到的邻位/间位取代苯环的生物等排体，并将能够进入新颖的化学空间。

近日，来自得克萨斯大学西南医学中心的QinTian教授团队描述了一种通过环丁烷系硫磺酰腙和硼酸酯的分子内偶联来构建多取代BCP的方法(图1d)。这种分子内环化策略不仅为BCP的合成提供了一种通用的、操作简单的方法，而且还可以扩展到获得广泛的双环烷基硼酸酯，所有这些化合物都有可能作为有用的苯生物等排体。

作者对多取代BCP(应变能~71kcal/mol^-1)的逆合成分析依赖于环丁酮9(应变能~26kcal/mol^-1)的环化反应。然而，以前的研究表明，碱基引发的分子内取代在BCP形成53中是不成功的，可能是由于所需目标中存在的异常应变能所致。从其他人之前关于烷基磺酰腙和硼酸之间碱促进交叉偶联的研究中得到的灵感，作者推测，碱介导的环丁烷系留磺酰腙和硼酸盐的分子内偶联可能使高能双环[2.1.1]两性离子中间体10(图1d)的形成成为可能。此外，我们假设这种高能中间体可能通过N₂的挤压发生随后的1，2-金属酸盐重排而形成BCPs 11。尽管10中的C-B键与离开基团不完全对齐，但N2的损失可能有助于驱动随后的1，2-金属酸盐重排和收缩到所需的BCP支架11。烷基硼频那醇酯(Bpin)是Barluenga-Valdés偶联及其修饰物中的偶联部分。然而，从实用和易用性的角度来看，烷基硼频那醇酯(Bpin)被确定为理想的起始材料。

为了验证这一理论，使用的保硼交叉偶联条件(表1)，从环丁醛12一步制备了关键中间体13。在作者之前报道的分子间交叉偶联条件下，经过原位腙形成13，以78%的产率提供了所需的桥头Bpin取代的BCP产物14(条目6)。随后对磺酰肼、碱、溶剂和温度进行了优化，确定了最佳条件，使用均三甲基磺酰肼、碳酸铯和二氧六环以83%的分离收率(气相色谱得率88%；条目1)提供偶联产物14。值得注意的是，该反应不需要惰性气氛，在空气中顺利进行，推测是由于与其B(OH)2对应物(条目10)相比，Bpin基序的稳定性提高了。

在现有的最佳条件下，系统地研究了这种分子内环化反应获得二、三和四取代二氯环己烷的底物范围(表2)。A值代表了单取代环己烷中平伏键取代比轴向取代的构象偏好。环丁酮Bpin 9由相应的醛、酮、酯和卤化物制备。一种伯烷基Bpin(R²=H，R³=H)经平滑环化得到C1，C3-二取代BCP Bpin 16。从二次烷基Bpin出发，合成了一系列C1，C2，C3三取代BCP，包括C2-烷基-(14和17-22)和C2-芳基取代(23)BCP Bpin。最后，以叔烷基联苯为起始原料进行环化反应，得到具有双取代C2侧链的联苯醚(24和25)。通过单晶X射线衍射分析，明确指认了BCP16、20和26的结构。从这些结构数据可以清楚地看出，C2取代度的增加减小了C1-C2-C3角，这可能是由于Thorpe-Ingold效应。这些基质为进一步多样化开辟了道路。不对称BCP 39由其富含对映体的Bpin前体以64%的产率环化而成，手性保真度很高。除了上述环丁酮侧链(R²和/或R³)上的取代外，环丁烷环本身可以预官能化。为此目的，甲基取代环丁酮40以42%的产率环合成17。这个例子突出了通过环丁酮预官能化来获得更复杂的BCP的可能性。在相同条件下，该反应在克级(4.8 mmol)和20级(分别为4.8 mmol和18 mmol)上的产率(分别为75%和79%)接近于0.1 mmol级的产率(分别为75%和79%)，突出了该反应的稳健性。此外，偕二硼化前驱体的克级环化反应分别得到了2.0和6.6g的双Bpin取代的BCP 37和38，产率分别为53%和50%。

如图2a所示，这一方法的影响体现在它能够结合制备C2取代的BCP Bpins(通过交叉耦合)的模块性和利用现有的Bpin功能化的过多转换来实现BCPs桥头堡位置的各种官能团化。如图2b所示，化合物57被开发为食欲素受体拮抗剂，用于治疗失眠。虽然该药物的结构中含有1，3，4-三取代苯环，但以往获得官能化BCPs的方法不利于制备饱和的三取代BCPs类似物。

    除了BCPs外，其他的双环支架也被展示或建议作为潜在的饱和生物同位素体。在这些环系统上进行结构-活性关系研究的瓶颈往往是缺乏统一的合成策略来获得合适的多样化构建块，特别是在桥头堡位置。如表3所示，这种环化策略能够构建范围广泛的双环体系，其中多才多艺的Bpin保留在桥头位置。以环丁酮(64-66，70)、环戊酮(72和73)和环己酮(76，78和80)为原料，在这些偶联条件下合成了具有不同长度侧链的双环[2.1.1](67-69和71)，[2.2.1](74，75和77)，[3.1.1](79)和[3.2.1](81)体系。根据起始材料的易获得性，可以从环戊酮(72和73)或环己酮(76)中获得[2.2.1]双环化合物。通过氮杂环己酮82合成[3.2.1]氮杂-自行车83，也可以用该方案制备嵌入杂原子的饱和环体系。值得注意的是，从手性烷基Bpin开始，该协议允许立体化学完全转移到双环产物，并能够不对称合成这些有价值的生物等位体。例如，手性环丁酮Bpin 70，提供了手性[2.1.1]双环化合物71，ee值没有降低。

综上所述，作者开发了一种分子内环化反应来获得C1-、C2-和C3-取代的BCPs。如表2和图2所示，这种操作简单且具有化学选择性的方法可以快速、模块化地制备各种具有挑战性的硼酸盐取代的BCPs。与现有Bpin功能化方法的协同应用可以快速多样化和合成药物中非常需要的复杂生物等排体。此外，该方法已经成功地应用于制备一系列其他药用相关的双环生物等位体(表3)因此，预计这种方法将在药物发现中产生重大影响，特别是在苯取代物如何设计并并入感兴趣的靶点方面。

DOI:10.1038/ s41557-021-00786-z