on style="white-space: normal; line-height: 1.75em; box-sizing: border-box;">本研究利用课题组自主开发的二面角可调的BridgePhos与金属铑构建的催化体系，成功地实现了刚性内酯3-氨基香豆素的高效不对称催化氢化，以高达98%的收率以及99.7%的对映选择性获得手性3-氨基二氢香豆素。通过X-衍射法测定BridgePhos-Rh配合物的结构，阐述了二面角和π-π堆积效应与产物对映选择性可能的关系。相应的氢化产物可进行多种转化，提供多种具有重要生理和药理活性的手性骨架。过渡金属催化的不对称氢化α-脱氢氨基酸是合成手性非天然α-氨基酸的最为高效和实用手段之一。目前有关非环状α-脱氢氨基酸及其衍生物的不对称催化氢化研究已经比较成熟，并取得了许多高效的催化结果。然而，有关环状α-脱氢氨基酸及其衍生物的不对称氢化反应研究还比较少，且催化效果也普遍不理想，尤其是对含苯并杂环结构的产物其结果更不理想，可能的原因是由于其刚性的环状结构阻碍了底物与手性金属催化剂之间的有效配位。因此，通过合理的手性催化剂设计以获取其与底物之间的最佳手性配位效果，是一个具有挑战性的课题。C2-对称轴手性联芳双膦化合物被证明是不对称氢化反应最为有效的手性配体之一，其金属配合物中两个联芳环之间的二面角被发现能显著地影响不对称催化反应的效果，因此，开发二面角可调的轴手性联芳双磷配体是不对称催化领域非常重要的一项工作。上海交通大学张万斌教授课题组开发了一类6,6'-位为氢原子，仅通过不同长度的5,5'-桥碳链控制轴手性的新型联苯双膦配体BridgePhos（L1-L6）。这些配体表现出稳定的轴手性，其在N2氛下于甲苯中回流12 h仍没有观察到消旋的迹象。最近，他们利用该自主开发的二面角可调的BridgePhos与金属铑构建的催化体系，成功地实现了刚性内酯3-氨基香豆素的高效不对称催化氢化（图1）。作者以N-苯甲酰胺香豆素（1a）作为模板底物，以Cn-BridgePhos-[Rh(cod)2]SbF6作为催化体系（L1~L6. n = 7~12），发现随着BridgePhos桥长度的增加，所得氢化产物2a的对映选择性呈现类似抛物线的变化趋势。C10-BridgePhos（L4）给出最高98% ee的氢化产物。为了进一步证实不对称催化行为与BridgePhos桥长度之间的关系，作者利用上述催化体系对含有Me或Cl等取代基的三种香豆素（1b~d）进行氢化研究。结果与1a作为底物时几乎完全相似，C10-BridgePhos给出了最佳的不对称催化效果。作者还在相同实验条件下，对一些常用的双膦配体进行了考察，结果显示C10-BridgePhos的效果依然最佳（图2）。在最优条件下，该反应对含有不同取代基的香豆素底物均可以高收率和优异的对映选择性获得氢化产物（图3）。作者通过单晶结构分析了不对称催化效果与BridgePhos-Rh配合物（n = 8~12）结构之间的关系（图4）。研究发现，在不改变其它因素的前提下，仅通过改变碳链的长度，可方便地调节BridgePhos-Rh配合物中联苯骨架的二面角。其中，C10-BridgePhos-Rh配合物具有最大的联苯骨架二面角，其配位原子P上的轴向苯环表现出与联苯骨架最强的π-π堆积作用，从而提供了最为合适的配位环境，并因此取得了最优的不对称氢化效果。相比于常见的BINAP-Rh和SegPhos-Rh催化体系，C10-BridgePhos-Rh配合物也表现出了相对较强的π-π堆积作用。▲图4. 联苯骨架二面角及其与配位原子P上轴向苯环之间的π-π堆积相互作用
[a] 联苯骨架的二面角；[b] 联苯骨架与对应的配位原子P上轴向苯环之间的π-π堆积作用和二面角该不对称氢化反应可在底物/催化剂比例为3000/1的条件下，高收率高对映选择性合成手性3-氨基香豆素。该产物可进一步转化为手性二氢吲哚羧酸，3-氨基苯并吡喃等药物关键中间体，以及衍生得到hT2Rs拮抗剂和免疫调节剂等活性化合物。该研究利用二面角可调的联苯轴手性双膦配体BridgePhos，首次实现了刚性内酯3-氨基香豆素的高效不对称催化氢化，高收率高选择性地获得目标产物3-氨基二氢香豆素。通过X-衍射法测定BridgePhos-Rh配合物的结构，阐述了二面角和π-π堆积效应与产物对映选择性可能的关系。研究工作为新型轴手性配体的设计合成提供了新的思路。张万斌，上海交通大学化学化工学院讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。在相关领域发表SCI论文240余篇，包括CCS Chem., Nat. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等；获授权发明专利50余项，参与撰写四本（章节）英文书籍；研究成果曾被Chinese Journal of Organic Chemistry, C&EN, SYNFACTS, organic-chemistry.org. 等专题报道；主持和参加国家自然科学基金重大、重点、重点国际合作和面上项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、上海市科委、经信委、教委重大和重点科技攻关项目和比尔盖茨基金会项目以及与国内外多家企业的产学研合作项目等多项课题研究；有多项成果获得了工业化应用，“青蒿素的高效合成”入选2012年国内十大科技新闻和2012年上海市十大科技成果，获2019 年度“上海市产学研合作优秀项目奖”特等奖和2020年度上海市自然科学奖一等奖等。http://wanbin.sjtu.edu.cn/http://www.x-mol.com/university/faculty/12592https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202110286
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