芳基-烷基醚键的构建是制药工业中最常用的转换之一。这种键通常是使用经典的取代化学来形成的，例如以Williamson醚合成和Mitsunobu反应为代表的S_N2置换或亲核芳香族取代。BET抑制剂中间体1(图1)的合成是这种方法的标志，其中酚4与烷基卤化物3烷基化，然后进行第二次烷基化以连接胡椒基。BET抑制剂中间体1(图1)的合成是这种方法的标志，其中酚类4与烷基卤化物3烷基化，然后第二次烷基化反应连接到胡椒上。BET抑制剂中间体1(图1)的合成是这种方法的标志。过渡金属催化的N-芳基化方法的爆炸性成功激发了温和的方法的发明，通过使用Pd，Cu，和Ni催化醇和芳基卤化物的类似结合。这种偶联策略是经典的基于S_N2的逆合成的一种有吸引力的替代方案；芳基卤化物构建块通常更容易获得，所采用的条件有时可以更具化学选择性。继续这个案例研究，耦合方法(图1)需要构建块5和6，这两个块都是商用的。然而，人们发现，即使在最先进的条件下，关键的碳氧键的形成也是具有挑战性的。例如，基于Pd(条件A和B)和Cu(条件C和d)以及最近描述的配体的催化反应很难形成C-O键。基于镍的方法，如条件E和光化学条件F也不能得到1，可能是因为它们与药物分子中普遍存在的叔胺基序不相容。本研究报告了一种镍催化的电化学醚化(醚化)的发展，它可以在这种苛刻的环境(条件G)下成功地进行，而不需要借助专门的实验设置(例如，正弦交流电流电解，条件H)或昂贵的金属和配体。该电化学方法底物范围广，化学选择性高，是进行大规模醚化反应的经济可行和可持续的手段。

镍催化的卤代芳烃醚化反应的开发和优化始于在类似的e-胺化反应研究中学到的经验教训，，并使用溴代芳烃7和环戊醇8进入醚化反应9(图2)。先前详细的电子胺化机理和优化研究指出了配体/镍比的重要性，使用DBU作为碱，ⁿBu₄NBr作为电解液。在醚化的情况下，这些变量被证明是关键的；然而，使用这些条件获得的最高产率仅为10%。值得注意的是，通过简单地将配体从L5改为L7并添加3分子筛的收率提高到62%。对照实验强化了该反应的几个重要方面。首先，电是反应进行所必需的(切断电流会立即停止反应)。第二，在碱性条件下，Ni催化剂对产物的生成起着至关重要的作用，因为省略Ni或DBU会导致不生成乙醚。第三，用化学还原剂(锌粉)代替电能，不会产生产物。这些结果与化学、光化学、和电化学机理研究一致，表明Ni催化循环是以成对电解方式驱动的，既需要氧化又需要还原。虽然最近发现正弦交流电流可以提高镍催化的电化学耦合的产率，但这种方法不适用于作者团队的情况，因为最佳的阳极和阴极是由不同的材料制成的。使用简单的Ar气球排除空气就足以有效地执行该反应，并且不需要费力的脱气程序(或手套盒)。如下所述，在放大过程中，可以在允许空气的流动中使用改进的程序。DMA和NMP具有良好的溶解性和较高的导电性，是较理想的溶剂。最后，使用Ni-L7预催化剂NiCl₂(dtbbpy)₃，在不降低产率(64%)的情况下提高了反应的操作简单性。这种易于制备、台架稳定且不吸湿的镍预催化剂用于这些研究的其余部分。

表1提供了醚化的广泛范围的快照，显示了80个例子中的41个。使用相对温和的有机碱DBU和室温条件能够容忍一系列官能团。例如，对还原不稳定的C-X键(X=Br，Cl，F)和氟醚(10-22,39,40,41,47,48)，酯(49)和酮(42，50)有很好的耐受性。在该反应中，即使是芳香醛(43)也是相容的。值得注意的是，当以1,4-二溴苯为起始原料时，由于16对低价镍物种的反应性较低，只观察到少量的二醚化产物。此外，38个胺(26)、富电子芳烃(23,24)、杂环(27-33,45,46)和C-B键(38,41-50)等氧化不稳定基团未被发现。在反应条件下，氨基甲酸酯(18,27,31-33)、Lewis-碱性杂环(34,35,40,44)、酰胺(25,26)和酮(28,37,49)等敏感或极性(含N-H)基序没有出现并发症。在醇偶联物的范围上，伯醇和仲醇都是相容的，而叔醇则是无效的。核苷和多官能化片段的有效偶联也是值得注意的(36-37)。总而言之，这种电子醚化方法提供了一种容易获得小分子的方法，并为药物发现工作提供了基础。

表2说明了已知醚类产品的合成，其中常规策略在以前的路线中使用，并且还将e-醚化与已知的Cu、Pd和Ir/Ni基方法进行了比较。醚化的室温条件避免了使用高碱性金属醇盐或不溶性无机碱，不需要严格的脱氧程序(简单的空气/氩交换)，并且删除了贵金属催化剂。至于以前获得这些有价值的中间体的路线，强烈依赖S_N2和Mitsunobu化学以及宫浦硼化反应导致路线漫长且产率低。对于含有氧杂环己烷的结构，如54和56，需要在醚键形成后求助于氧杂环己烷环合成。最值得注意的是，e-醚化成功地提供了乙醚产品，即使在类似的光化学条件下不起作用的底物(65-67,26)，表明通过电化学方法可以获得更广泛的衬底范围。在这种情况下，e-醚化的独特成功，尽管在机理上与光化学变体有相似之处，但可能归因于更强的氧化条件，有利于NiIIto NiIII的再氧化而不是叔胺的氧化。 

除了官能团对其他方法具有优异的耐受性外，当前方法的另一个重要优势来自于易于实现放大。如图3所示，反应条件可用于批量制备69，这是使用商业恒电位仪从2 mmol到60 mmol进行药物发现的有价值的构建块。最重要的是，适应流动有几个显著的优点，就像以太71的十字合成所证明的那样。这些措施包括：(1)使用简单、廉价的碳毡电极；(2)不需要采取任何预防措施来去除空气；(3)不需要使用分子筛来排除水。因此，在芳基溴化物70上运行100 mmol可以在仅16小时内完成，提供70%的分离产率71。此外，如果需要，还可以将电解液的量减少到亚化学计量比(0.75当量)。

综上所述，作者团队开发了一种用于芳基溴化物醚化反应的电化学方法，该方法具有很宽的底物范围，可以容忍许多敏感官能团。据作者团队所知，这项工作是迄今为止发表的所有相关方法中底物范围最广的。它为乙醚合成方法提供了一种有用的基于经典S_N2的替代方案，代表了一种实用的、可扩展的、廉价的不依赖贵金属添加剂或复杂配体的通向这类结构的途径。

Angew. Chem. Int. Ed.2021,60, 20700 – 20705

doi.org/10.1002/anie.202107820