Angew: 双亲电试剂与五元杂环芳烃的氧化还原-中性邻位双官能化

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on style="text-indent: 2em;">具有多种不同取代基的烯和杂烯在药物和有机材料中作为官能团分子普遍存在(figure 1)。虽然已经建立了各种芳烃官能团化方法,但通过连续的CH活化,直接位置选择性地安装多个不同的功能基团(FGS),仍然是一个艰巨的挑战。近年来,由Catellani发现的钯/降冰片烯(Pd/NBE)协同催化已经成为一种越来越有用的方法将FGS引入芳香环。在典型Catellani反应中,通过形成独特的芳基环钯(ANP)中间体,亲电试剂和亲核试剂(包括烯烃)分别在芳烯邻和ipso选择性地耦合(Scheme 1A)。两种不同的非质子亲电体是否可以通过pd/NBE催化的邻近CH双官能团化选择性地偶联位点仍然未被研究(Scheme 1B)2009年,Lautens报道了第一个在芳基碘化物底物基础上的羰基亲电试剂终止芳基ipso的例子,而添加额外的还原剂进行pd(0)重组(Scheme 1C)2019年,作者课题组开发了一种噻吩的直接邻/ipso芳基化催化反应(Scheme 1D),鉴于催化循环是通过与烯烃反应而关闭的,因此需要一个氧化过程来再生pd(II)催化剂。最近,Luan研究表明,两种不同的亲电试剂可以在两个正邻位以顺序耦合(Scheme 1E),其中亲核试剂仍然需要本位终止。在此,芝加哥大学董广斌教授课题组报道了Pd/NBE催化中一种新的反应模式,包括两种不同的亲电试剂与不同的五元杂环(吡咯、呋喃和噻吩)C4C5位置直接偶合(Scheme 1F)。这一转化提供了互补的反应性,并允许以氧化还原-性的方式简化合成多取代杂环芳烃。

与传统的Catellani反应相比,这种双亲电试剂偶联是一项重大的挑战(Scheme 2)。作者还结合反应机理分析了其困难的原因,并提出观点:为了实现所提出的双亲电体的双−功能化,必须满足以下三个标准:a)当与ANP反应时,第一种亲电试剂需要比第二种亲电试剂更活泼。b)第二种亲电试剂应该更倾向于与芳基pd(II)-X中间体发生反应,而不是ANPc)芳基pd(II)-X中间体与第二亲电试剂的反应更快。

该反应首先以2--1-甲基吡咯(1a)作为模型底物(Table 1)。在仔细评估了各种反应参数后,最终得到了所需的直接邻芳基化/ipso炔基化产物4a,收率为78%Pd(oac)2/AsPh3AgOAcHOAcTBME作为溶剂,65℃空气下被证明是最佳条件。

在优化的反应条件下,首先考察了芳基碘化物的范围(Table 2)。邻位有吸电子基(EWG)的芳基碘化物效率最高,这应该受益于它们与ANP的选择性氧化添加。一系列FGs,包括酯(4a-4e)、芳基卤化物(4c-4e)、硝基(4f4k)、酮(4j)、酰胺(4l)基,在这个双亲电{attr}3226{/attr}中都具有良好的耐受性。该反应也不限制使用邻-取代芳基碘化物;邻-未取代芳基碘化物(4g-4i)。除吡咯外,噻吩和呋喃也是很好的底物。一系列噻吩C2的位置具有各种取代基的底物,包括受保护的初级醇(5a-5c),甲氧基(5d)、卤素(5e5f)、烷基(5g5h)和取代芳基部分(5i5j)在此转化中均相容。特别是,富电子(5d5i)和缺电子(5k)噻吩都能以中等到良好的产率提供相应的产物。C2C3二取代噻吩(5l-5o)也被证明是合适的底物。与度洛西汀(5v)和雌酮(5w)衍生物的反应工作顺利,也能得到所需的双功能化产物,表明该方法在生物活性化合物后期官能团化方面的潜在合成价值。具有中等EWG5p)的吡咯也是兼容的。此外,一系列C2位置取代基为烷基(5u)和芳基(5q-5t)的呋喃底物也顺利反应。

关于第二亲电试剂的范围,除了常用的TIPS取代炔基溴化物(3a),许多体积庞大的溴丙戊醇硅醚也有反应性。从樟脑(6b)和β-胆固醇(6c)中衍生出来的更复杂的炔烃偶联伙伴也在吡咯C5位置偶联,产量适中。 

除了使用芳基碘化物作为第一亲电试剂外,使用甲基碘化物作为第一亲电试剂也取得了初步的成功。当2--1-甲基吡咯(1a)1.5当量N2的标准反应条件下,分离出所需的C4甲基化/C5-烷基化吡咯(8),收率为34% (Eq. 1).

接下来作者进行了一些对照实验以研究反应机理(Scheme 3)。首先,在没有第二亲电试剂(3a)的情况下,在标准条件下分离出C4芳基化产物9的产率为64% ( 50 mol% N1)。这表明当仅使用芳基碘化物2a作为亲电试剂时,ipso原位脱离确实可以发生 (Eq. 2)。使用炔溴3a单独作为亲电试剂,在 NBE N1的存在,直接明显生成炔基化产物(4a),以及少量的多炔基化产物10 (Eq. 3)。相比之下,与亲电试剂2a3a相比,副产物4a‘和10的形成量非常少(Eq. 4)。这些结果表明:(1NBEAr-Pd-X物种的反应必须快于炔基溴化物3a;否则,ipso炔基化将在Eq.4中占主导地位。(2)在反应条件下,插入金属化吡咯(或ANP形成)应是可逆的;否则,ipso炔基化产物4a不能是Eq. 3中的主要产物。(3)与芳基碘化物2a不同,炔基溴化物3a有利于ipso官能团化,而不是与ANP反应,可能是通过Ar-Pd-X迁移插入,然后进行β-溴化物消除。

然后探讨了该方法的合成效用。在克尺规模上,用敞口装置和未经处理的溶剂可以获得良好的收率(Eq.5)。此外,将Pd的量降低到1mol%收率仅略微降低(Eq. 6)

由于炔基的多功能性,二官能团化的产物可以很容易地转化为各种其他的结构基序(Scheme 4A)。首先,在温和的四丁基氟化铵条件下可以很容易地去除炔烃上的硅基,由此得到的末端炔烃(11a)可以作为一个方便的把手,将其他FGs安装到杂芳烃上。例如,三键的氢化作用提供烷基(11d),水解作用提供酮产物(11e)。此外,铜催化的“点击”反应通过三唑的形成形成双芳基键(11b)。此外,内部炔烃(11c)可以通过超声波耦合来构造。

    另一方面,从简单的噻吩开始,可以操作两个连续的双亲电试剂偶联,从而得到一个四取代的噻吩 (Scheme 4B)。除了使用噻吩外,简单的正甲基吡咯(17)可以平稳地直接进行四氢功能化,一步就可以完全以45%的产量取代吡咯18(Scheme 4C)。此外,结合之前开发的氧化双官能团化方法和这种氧化还原中性方法,可以很容易地安装四种不同的FGs(Scheme 4D)

利用高位点选择性和FG耐受性,两种噻吩底物(211b)的邻芳基化/ipso炔基化分别得到了BrI取代产物(Scheme 5A)。除了TIPSTBS保护的叔醇衍生炔基溴化物外,一种具有叔烷基取代基的新型炔溴化基(29)适用于这种双亲电试剂偶联,生成所需的四取代噻吩(30)收率为71%(Scheme 5B)

除了使用炔基溴化物作为第二亲电剂外,在氧化还原中性条件下用基亲电剂实现ipso终止也取得了初步的成功 (Table 3)


综上所述,通过Pd/NBE协同催化,开发了两种不同亲电试剂与五元杂芳烃的直接和位点选择性邻近双官能团化。利用炔基溴化物的独特反应性,三组分偶联反应具有完全的区域和位点选择性。此外,反应条件温和稳定,耐空气、湿度和具有广泛的FGs范围。因此,这种方法对复杂的杂芳烃的后期修饰和模块化合成的应用具有一定的吸引力

 

DOI: 10.1002/anie.202110971



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