Scheme 1B中所涉及过程的关键特征是它们通常需要 (a) 具有一定酸性的 N-H 单元和 (b) 高度的构象偏差。前者可能有助于 N-H 钯化， 而后者则能够提高环化步骤的效率。因此，这些氧化过程的适用范围是受限的，需要芳香单元直接连接到酰胺 N-H 单元上（即基于苯胺体系）。然而，这些级联反应的价值是显而易见的，因此开发一种与之互补或适用范围更广泛的方法是非常有必要的。为此，布里斯托大学化学学院的John F. Bower教授课题组考虑是否可以开发利用 N-O 键作为内部氧化剂的氧化还原中性过程（Scheme 1C）。在该设计中，N-H 钯化被 N-O 氧化加成取代，这至少部分地减轻了对酸化功能的要求。此外，通过使用内部氧化剂，可以将底物环化和催化剂氧化结合起来（Scheme 1B）。因此，催化体系应该更稳定，可以实现较少构象偏向的环化。基于上述研究，近日，该课题组首次报道了使用活化 N-羟基氨基甲酸酯的 aza-Heck 环化来引发分子内芳基 C-H 官能团化级联反应的过程（Scheme 1C）。

作者设想级联氨基芳基化过程的机理是复杂的，其中Scheme 2A中概述了需要考虑的关键因素。在N-O氧化加成得到中间体I之后，需要解离五氟苯甲酸酯才能获得能够有效环化的阳离子氮杂-Pd物种I'。对于1型底物，预期氮杂-钯化对反式II具有选择性；对于涉及外源引入芳基硼酸酯亲核试剂的非对映选择性方法已有过报道（Scheme2A，灰色框）。然而，由于空间结构的限制，作者预想该反应必定会经过反式II的芳基C-H钯化过程。为此，作者建立了一个Curtin-Hammett方案，其中可逆的氮杂-钯化过程会得到顺式-II中间体，尽管其在热力学上是相对不稳定的，但其在几何上更容易实现进一步的芳基C-H钯化过程。尽管没有作为一种设计策略加以利用，但可逆烯烃氮杂钯化已在其他情况下有过报道，并且需要一个自由配位点，其原则上可以通过阳离子钯中心来提供。在顺式II阶段，有效的C-H钯化可能需要羧酸盐配体的缔合以促进协同的金属化-去质子化（CMD）。一种可能是Pd中心重新与五氟苯甲酸酯离去基团结合；然而，由于其容易解离且其羰基单元的碱性不够强，那次该物种不是最理想的。为了解决这个问题，作者考虑评估外源苯甲酸盐添加剂（ArCO₂M）以提高CMD效率。该策略的一个益处是它能够释放ArCO₂H，然后可以诱导Et₃N介导的五氟苯甲酸酯离去基团的原位脱羧。（a）这促进了平衡向产生阳离子氮杂Pd中间体I'的方向进行，（b）允许苯甲酸酯添加剂参与催化。后者是反应成功的关键，因为化学计量量的强配位苯甲酸添加剂会通过阻止生成阳离子中间体I’来抑制烯烃氮杂钯化反应的进行。

首先，作者对级联反应的最优条件进行了探索。通过对溶剂、添加剂、催化剂、助催化剂和配体的考察，最终确定在130 ^oC 下，以1a为底物、n-Bu₂O为溶剂，使用5 mol%的Pd催化剂、10 mol%的NaOBz和Et₃N助催化剂以及25 mol%的NaOBz添加剂为最优条件，可分离得到80%的目标产物2a。

在确定了最优的反应条件以后，作者评估了其它氨基甲酸酯保护基团。通过对产量和合成效用之间的综合考量，最终确定以N-Cbz为保护基团进行了进一步的底物拓展。对于芳基上存在各种电子性质不同的对位取代基（1d-g）时，反应的效率变化很小。对于烯烃上不同的R-基团，该反应同样表现出了良好的耐受性，如体积较大的取代基（2i）或共轭取代基（2h）均是耐受的。然而，对于具有两个不同位置可用于形成C-C键的间位取代的芳烃1j和1k底物，使用NaOBz作为添加剂是不具有选择性的（1:1 r.r.）。为了解决这个问题，作者进一步筛选了羧酸盐添加剂，在这两种情况下，2-MeOC₆H₄CO₂Na都有利于在取代基的对位形成C-C键（1.3:1 2J:2j′和1.7:1 2K:2k′）。相反，使用2-NO₂C₆H₄CO₂Na则改变了这种选择性，优先提供2j'和2k'产物。使用NaOBz作为羧酸盐添加剂，C-C键形成对杂芳族化合物2l和2m具有高度选择性。对于2l，观察到对呋喃C2位具有选择性，而对于C3-吡啶基体系2m的C4位置具有选择性。此外，未受保护的吲哚也可以参与反应获得2n产物。

接下来作者评估了芳香单元在烯烃内部位置的底物范围（表2）。对于芳基上存在电子性质不同的对位取代基以及不存在取代基（3a-c）时，反应的效率同样变化很小。对于α位存在取代基的底物也是耐受的，且产物4e的结构通过单晶X射线衍射得到了证实。3-喹啉基（3g）和3-呋喃基（3f）底物的环化也是可行的，并且C-C键形成分别对C4和C2具有选择性。为了探测非对映选择性方法的可行性，作者评估了在芳烃上具有对甲氧基取代基的α-取代底物3h和3i的环化，最终获得了单一非对映异构体产物4h和4i。该过程的结果反映了与烯烃aza-palladation步骤相关的非常高的C2-C5顺式非对映选择性。即使两个去对称元素（α-取代基和甲氧基）相隔较远，也能够控制产物的非对映选择性。

Pileamartines A和B是最近由Thanh，Pham及其同事从Pilea aff. martinii的叶子中分离出来的一种化合物，其具有立体化学丰富而紧凑的框架。为了证明该aza-Heck级联的实用性，作者合成了该天然对映体（17）（Scheme 3）。首先需要对映和非对映选择性合成醇11。经过广泛的实验研究，作者开发了一种有效的四步法。烯醇钠6可与分两步制备的环氧化物5（>99% e.e.）反应以83%的产率和3:1的d.r得到内酯7；以61%的收率分离所需的顺式非对映异构体（顺式-7）。优化研究存在三个关键的观察结果：（1）稀释的DMF溶液（0.04 M）对反应的非对映选择性是有利的，（2）非对映选择性可能受动力学控制，（3）6的异丙酯比相应的甲酯效率更高。内酯7转化为对溴苯甲酯8，并可通过单晶X射线衍射得到证实。

将7转化为醇11并非易事。在这种情况下，作者发现在Knochel报道的条件下（LaCl₃·LiCl）可以实现格氏试剂9向内酯7的选择性加成，可能原位形成10和10'的混合物。实际上，10的质子化形式是不稳定的并且容易脱水形成相应的二氢呋喃。为了避免这种情况发生，作者在50 ^oC下将10/10'直接加入Tebbe试剂中来实现随后的烯基化步骤，最终以60%的收率得到了11（>20:1 d.r.）。11的醇羟基具有较大的空间位阻，使得在标准条件下（PPh₃，DIAD），Mitsunobu与12仅以21%的收率得到目标产物，主要的得到是消除产物。为了解决这个问题，作者通过用更缺电子的膦[P(3,4,5-(F)₃C₆H₂)₃]代替了PPh₃来提高氧膦中间体离去基团的能力，并且提供了67%产率和>20:1 d.r.的13。在Table 1条件下，形成15的aza-Heck级联反应并不理想（产率19%，1:1 r.r.）。最终，作者通过使用更缺电子的膦[(CgP(4-NO₂C₆H₄)]并且使用CsOPiv作为羧酸盐添加剂，由14的非选择性C-H钯化以40%的收率获得了区域异构体1:1混合的15a/b。然而，该方法的效率还是值得注意的，因为它可以同时构建了四取代立体中心和关键的C-C和C-N键。所需的区域异构体15a通过氢化除去O-苄基和N-Cbz单元（至16）并随后在Appel报道的条件下环化而提供所需的天然产物（17）。

17的¹H和¹³CNMR数据与已有报道的数据一致；然而，比旋光度值[17: [α]²⁵_D =+144.1 (c 0.32, CHCl₃); 天然Pileamartines A [α]²⁵_D=−141.2(c 0.33，CHCl₃)]和ECD光谱与天然材料的测定结果相反。这些数据表明，通过比较实验和计算的ECD光谱得出的天然产物的原始绝对立体化学分配是不正确的。鉴于此，作者在重新计算了B3PW91/cc pVTZ理论水平下6S、8R、9S对映体的ECD光谱，并获得了17令人信服的匹配数据（Table S1）。

综上，John F. Bower课题组的研究工作表明了活化的N-羟基氨基甲酸酯的aza-Heck环化可用于引发分子内芳基C-H官能化级联反应。该级联反应提供了一个与Pd催化烯烃的氧化1,2-氨基-芳基化互补的方法，并且通过pileamartine a的八步合成得到了验证。

Complex Polyheterocycles and the Stereochemical Reassignment of Pileamartine A via Aza-Heck Triggered Aryl C−H Functionalization Cascades

DOI: 10.1021/jacs.1c08615