▲第一作者：Kai Yang；通讯作者：宋秋玲；

论文DOI：10.1002/anie.201906057

研究背景

关于肟的研究已有 100 多年的历史，因其是 Beckmann 重排反应的原料，例如工业上采用环己酮肟发生 Beckmann 重排反应制备己内酰胺，它也是合成耐纶 6 的单体。肟也是许多药物分子和食品添加剂的骨架结构，同时也被广泛应用于金属参与的转化反应中。肟具有 Z、E 两种异构体，Z构型通常是不稳定的，容易转化成 E 构型，而在应用中一般需要立体化学纯的肟。

现有肟的合成方法主要是通过醛或酮与羟胺缩合，以及亚硝基化合物异构化。这类方法得到肟类化合物主要是热力学稳定的 E 构型，Z、E 两种异构体的比例取决于底物的性质，即羰基或亚硝基两边取代基的大小：相差越大，E 构型的比例越高。对于两边取代基相近的底物很难直接得到立体化学纯的肟，同时难以分离。由于在合成上的困难，难以满足在应用中的需求，同时也限制了肟类化合物的应用范围。因此，如何直接一步合成立体化学纯的不对称酮肟是现代合成化学上一重大挑战。

▲图1 立体化学纯肟的应用以及肟的合成

我们的设想

通过查阅文献得知，在 Lewis 酸条件下腈氧化物和有机金属试剂或芳香亲核试剂反应能得到酮肟，由于腈氧化物的不稳定性以及有机金属试剂的强亲核性限制了底物的范围。因此，我们课题组拟采用原位生成的腈氧化合物与较弱的亲核试剂直接合成立体化学纯的不对称酮肟。芳基硼酸因其稳定易制备的特点，被广泛应用于过渡金属催化的 Suzuki–Miyaura 偶联反应中，因其具有弱亲核性近年来实现了芳基硼酸非过渡金属条件下碳碳键的构建。

我们设想氯代肟化合物脱除氯化氢原位得到腈氧化物，然后 1,3-偶极的腈氧化物进攻芳基硼酸亲电性的硼形成硼 “ate” 复合物，进而发生高立体选择性的 1,4-芳基迁移反应得到立体化学纯的酮肟。在此设想中，氯代肟容易制备，也无需考虑氯代肟的构型，无论是 E、Z 构型，还是 E/Z 混合物都能转化成相应的腈氧化物。

在我们的设想中，还有几大问题需要解决：

（1）芳基硼酸不通过氧原子的诱导直接作为亲核试剂进攻腈氧化物，影响目标产物的立体化学纯度；

（2）硼 “ate” 复合物潜在的 1,2-芳基迁移反应，影响目标产物的收率；

（3）热力学不稳定的 Z 构型酮肟能否稳定分离得到。

▲图2 立体专一性1,4-迁移反应立体汇聚合成立体化学纯的酮肟

实验部分

经过条件的筛选得出最优条件后，首先对氯代化合物的底物范围进行了考察，烷基，苯氧基，硅氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、卤素、硼酸酯、酯基取代的芳基氯代肟都能以高立体选择性得到相应的二芳基酮肟，也能得到高立体化学纯的烯基芳基酮肟；令人惊喜的是，烷基取代的氯代肟也能在此温和的条件下得到热力学不稳定的 Z 构型的烷基芳基酮肟，立体选择性超过 98：2。接着，对芳基硼酸的范围进行了考察，富电子的芳基硼酸都能顺利地得到高立体选择的二芳基酮肟，诸多芳香杂环硼酸都能得到相应的酮肟。

▲图3 氯代肟的底物范围

▲图4 芳基硼酸的底物范围

接下来，我们进行了 5 克级反应，从醛出发三步反应，只有一步进行柱层析分离得到相应的肟。此外还开发了不对称芳基酮肟和 Z-构型芳基烷基酮肟的碳氢活化反应和 Beckmann 重排反应，结果显示在反应过程没有发生构型变化，均得到单一的产物。

▲图5 合成反应

最后，通过与经典缩合反应的对比，通过我们的方法得到了两种单一构型的二芳基酮肟。通过控制实验证明了腈氧化物是该反应的关键中间体，由此也证明了我们的设想。

▲图6 对比实验和控制实验

结论

我们课题组发展了“从肟氯出发，有机硼酸立体专一性 1,4-迁移反应立体汇聚合成立体化学纯的酮肟”的策略，在温和的条件下该策略表现出了优秀的立体选择性以及广泛的底物范围。两种立体化学纯的不对称芳基酮肟以及热力学不稳定的 Z-构型芳基烷基酮肟通过该策略都能以高立体选择性得到。该策略将可能促进肟化学的发展，为化学和制药合成立体化学纯的酮肟提供了直接的方法。此外还开发了不对称芳基酮肟和 Z-构型芳基烷基酮肟的碳氢活化反应和 Beckmann 重排反应。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201906057