摘要：α-手性烷基伯胺实际上是生物、医药和材料科学中普遍存在的所有其他α-手性含氮化合物的通用合成前体。常见卤代烷与氨的对映选择性胺化反应有可能快速获得α-手性伯胺，但由于使用氨的多方面困难和未开发的C(sp³)–N偶联，迄今为止仍然很少。在这里，我们证明亚砜胺是在温和的热条件下通过铜催化与不同外消旋仲卤代烷(>60个实例)进行对映收敛自由基C–N偶联的优秀氨替代物。该反应有效地提供具有仲苄基、炔丙基、α-羰基烷基和α-氰基烷基立体中心的高度对映体富集的N-烷基亚砜胺(高达99%产率和>99%ee)。此外，我们已将由此获得的蒙蔽α-手性伯胺转化为各种具有α-手性N-功能的合成构建块、配体和药物，例如氨基甲酸酯、羧酰胺、仲胺和叔胺以及恶唑啉，具有常见的α-取代模式。这些结果揭示了对映会聚自由基交叉偶联作为一种通用的手性碳杂原子形成策略的潜力。

介绍：具有α-立体中心的手性含N部分是有机合成中重要的手性构建块，也是各种天然产物、药物、农药和功能材料中的关键结构元素(图1A，底部)。例如，它们普遍存在于许多手性有机催化剂和配体以及不对称合成中的辅助剂中。它们也是蛋白质(一类主要的生物大分子)和生物碱(一大类重要的天然产物)的基本特征。2019年，在美国食品和药物管理局批准的200种畅销小分子药物中，约有40%存在至少一种这样的基序。其中，α-手性烷基伯胺(1°)特别重要，因为除了其直接应用外，它们也是大多数其他α-手性含N化合物的重要合成前体(图1A，顶部)。因此，通过催化对映选择性方法高效、实用地制备它们是化学研究的一个长期突出目标。

考虑到氨的现成可用性，氨与仲烷基卤化物的直接N-烷基化是一种概念上简单的方法，显然可以直接制备α-手性仲烷基伯胺(图1B，左图)。然而，这种方法在文献中很少使用：一方面，该反应的一般对映体特异性S_N2机制需要使用高对映体纯度的卤代烃作为底物，其合成并不简单；另一方面，中性氨的中度亲核性通常使反应容易发生过烷基化以及卤代烷不希望被消除成烯烃。在这种情况下，过渡金属催化的氨与外消旋仲烷基卤化物的对映收敛自由基交叉偶联，如果建立，将为α-手性烷基伯胺提供一种更实用的方法(图1B，右图)，因为两种偶联剂都是现成的。尽管如此，据我们所知，尽管最近出现了外消旋卤代烷与其他N亲核试剂的相关C(sp³)–N自由基偶联反应，但该方法迄今尚未实现。特别是，Fu、Peters及其同事开创了铜催化的外消旋叔α-氨基羰基烷基氯化物与吲哚型N-亲核试剂在可见光照射下的对映聚合自由基C(sp³)–N偶联(图1C)。更重要的是，在本文的制备过程中，他们刚刚在该领域取得了另一项突破，在光化学条件下，通过铜催化，实现了外消旋未活化的仲烷基溴化物或碘化物与羧酰胺的定向对映聚合自由基偶联。其化学性质的关键是在可见光下有效地将外消旋卤代烃还原为前手性烷基自由基的光活化Cu(I)物种的战略性补充。在这方面，我们最近发现富含电子的多齿阴离子N，N，P-配体可以显著增强Cu(I)催化剂的还原能力，在温和的热条件下从一系列卤代烷生成烷基自由基。因此，建立了一系列对映会聚自由基C(sp³)–C(sp/sp²)偶联反应(图1D)。鉴于α-手性烷基伯胺的重要性，我们有兴趣探索与我们的Cu(I)/N，N，P-配体催化剂的对映会聚自由基C(sp³)-N偶联反应，如果实现了这一反应，将为这些已知方法提供极好的补充方法。

然而，氨是一种优良的路易斯碱，容易与过渡金属形成稳定的路易斯碱-酸络合物，导致催化剂中毒和/或手性配体置换(图1B，右图)。此外，氨的低酸度也使得通过脱质子与过渡金属形成酰胺基络合物变得困难。更重要的是，还必须处理过烷基化问题，因为更多亲核烷基胺产品可能仍然具有竞争力。

为了克服上述困难，我们设想了一种氨替代物，其具有增强的N–H酸度、降低的Lewis碱度，最好是一个可替代的N–H键(图1E)。因此，这种替代物可能会进行简单的去质子化，并容易与Cu(I)配位。接下来，配合物I将通过单电子转移过程还原卤代烷以生成前手性烷基自由基。最后，通过烷基自由基与如此氧化的Cu(II)络合物II的反应可能优选地发生对映选择性C(sp³)–N偶联。总的来说，理想情况下，该过程可以是对映收敛的，并且不存在过烷基化。更重要的是，在多个步骤中合成复杂的α-手性含N分子将有额外的好处：由此获得的潜在α-手性烷基伯胺比其在早期操作中的自由形式更容易耐受，操作更简单，在适当的情况下，可以从战略上方便地揭露这些信息。尽管如此，为了成功实施这一过程，仍然存在两个挑战：(i)替代物的脱质子形式及其与Cu(i)的络合物可能容易与二次卤代烷发生SN2烷基化反应，可能没有对映体控制或对映体控制较低；(ii)涉及高反应性自由基物种的分子间转化的对映体控制，如上文所述，具有挑战性，特别是当设想的最终还原消除模式缺乏明确的先例时。

为此，我们在此报告了我们在确定二芳基亚砜胺为优秀氨替代物方面的努力，其酸度与水相当(水中pKa约为15)(图1F)。更重要的是，即使在脱质子时，它们也具有较差的路易斯碱性和亲核性，而且它们本身也是重要的药效团。此外，我们还发现，我们最近开发的Cu(I)/N，N，P-配体催化剂在温和的热条件下容易进行上述预期转化(图1F)。因此，成功地开发了对映收敛的C(sp³)–N偶联反应，提供了具有仲苄基和炔丙基以及α-羰基和α-腈烷基立体中心的对映富集α-手性亚砜胺。这些产物的进一步后续转化产生了一系列常见的手性含氮化合物，如氨基甲酸酯、羧基酰胺、仲胺和叔胺以及恶唑啉，其中最常见的α-立体中心取代类型存在于有用的合成积木、配位体和，并通过相应的α-手性烷基伯胺合成药物，证明了该方法的合成实用性和适应性。

结果和讨论

反应发展：我们的初步研究表明，在室温热条件下，只有富含电子的多齿阴离子N，N，P-配体L*3从外消旋溴化苄E1和亚砜肟N1在Cu(I)盐存在下提供所需的产物1，尽管产率低，对映体选择性中等。一个主要的副产物是2,3-二苯基丁烷(∼13%产率)，可能源于生成的苄基的均偶联。相反，其他电子含量较低的阴离子配体，如N，N-配体L*1和N，N，N-配体L*2，在其他条件相同的情况下，甚至未能有效地引发E1的单电子还原，1或均偶合副产物的形成要少得多或根本没有形成就证明了这一点。这些结果与Cu(I)催化剂在环境热条件下氧化加成卤代烷的能力通常较低的情况一致，之前必须采用替代光活化条件、非常活泼的烷基碘化物底物或间接卤素原子提取(11g，h)来跨越这一障碍。对N，N，P配体中膦部分的取代效应的进一步研究表明，反应效率和对映选择性都受到很大影响，并且空间体积最大的配体L*7具有最高的对映选择性。因此，最佳条件是在Et₂O中加入10 mol%CuTc、10 mol%L*7和4.0当量的Cs₂CO₃，在室温下放置72小时，E1和N1的量相等，提供1/81%的产率和97%的ee。

底物范围：随后对亚砜胺范围的调查显示，S-芳基环上具有不同电子和立体性质的一组官能团具有极好的耐受性(1-11,45-99%产率，90-98%ee；方案2)。关于苄基溴化物(方案2)，在不同(邻、间或对位)位置具有少量给电子甲基或广泛系列吸电子取代基的苯环和双环萘环均与反应条件相容，以72-95%的产率提供12-26个，ee为92-99%。此外，一系列直链或β-支链烷基侧链对对对映选择性影响不大(27-34)。然而，无环β-支链异丙基侧链导致产率降低。重要的是，在温和的反应条件下，对亲核试剂的一系列不稳定官能团，如卤(15–18和31)、甲酰基(21)、酮(22和33)、腈(23)、酯(24和34)、末端烯烃(30)和苄基醚(32)都具有良好的耐受性。除苄基溴化物外，许多具有医药相关杂环(包括吡啶、苯并[b]呋喃、噻吩和噻唑)的杂苄基溴化物也得到了很好的调节，以优异的产率和对映选择性提供了理想的产物35–38。此外，反应性较低的(杂)苄基氯化物也是可行的底物，对反应具有相当的效率和对映选择性(1、23–25、37和39)。更重要的是，外消旋炔丙基溴也适用于该反应，以82%的产率和80%的ee提供手性炔丙基亚砜肟40。值得注意的是，相应的手性炔丙基胺在有机合成中是有价值和多用途的构建块。

为了进一步加强该方法的合成效用，我们接下来重新优化了反应条件(表S2和S3)，以将反应扩展到α-羰基烷基溴化物。因此，在改进的条件下，一组α-(杂)芳基羰基烷基溴化物以70-96%的产率转化为手性烷基亚砜胺41-51，ee为87-94%(方案3)。此外，α-烷基羰基烷基溴化物的反应进行得很好，产率和对映选择性都很好。有趣的是，α-氰基烷基溴也很好地适用于该转化，导致高对映体纯度的亚砜胺54。值得注意的是，一系列α-氨基羰基烷基溴化物也是可行的底物，N，N-二取代物(55-59和61，93-95%ee)在反应效率和对映选择性方面通常比N-单取代物(60，41%，72%ee)更具竞争力。更令人鼓舞的是，关于烷基支链，该反应对β-支链(63)以及许多潜在干扰官能团(如一次氯(64)、邻苯二甲酰亚胺(65)、苯醚(66)、酯(67)、苯基(68)和末端烯烃(69))具有良好的耐受性。26(方案2和图S2)和58(方案3和图S3)的绝对构型通过X射线晶体学分析确定，所有其他相关化合物的绝对构型通过类比进行分配。

综合效用：为了证明该方法的实用性和合成潜力，首先进行了克级反应，并且很容易获得高效率和高对映选择性(方案4A)。为了获得产物的对映体，N，N，P-配体L*7可被其假对映体L*7′取代，从而产生类似的产率和对映选择性(方案4B；关于L*7′的更多示例，请参见方案S2)。对映体富集的亚砜胺转化为手性伯胺非常重要，这是通过使用Mg进行温和还原或使用萘钠进行强烈还原，然后进行酸水解而实现的，不会显著损失对映体纯度(方案4C)。因此，对映体富集的亚砜肟61直接转化为无数手性构建块，例如氨基醇73、77和78、二胺75、氨基酮76、α、α-二烷基取代的伯胺79和天然氨基酸酯80(方案4D)。值得注意的是，亚砜肟基部分被证明是相对稳定的，因此，在多步合成的后期可以被揭开，如73的合成所示。这些新获得的构建基块进一步转化为几种新型配体，如pyrox 81和N，P-配体82(方案4E)。更重要的是，包括用于治疗甲状旁腺功能亢进和高钙血症的cinacalcet、用于治疗早泄的达泊西汀和用于治疗痴呆症的利瓦斯汀在内的商业药物均以高对映体纯度(方案4F)制备，使用当前的方法学作为关键步骤。特别值得注意的是，在所有这些转化过程中，没有观察到明显的对映体纯度损失，因此证明了该方法的实用性和适应性，作为一种稳健的补充方法，用于合成大量α-手性含氮化合物。

机理研究

关于该反应的机理，首先从N1制备Cu(I)-亚砜肟基络合物83，并通过NMR和X射线分析验证其结构(为清楚起见，四分之一的四聚体络合物显示在方案5A中；完整结构见图S4)。分析纯83与外消旋E1的化学计量反应在催化量为L*7的情况下进行，以提供与催化反应中相当的效率和对映选择性，而没有反应发生(方案5B)。因此，亚砜肟基络合物可能是催化循环中的第一个中间体，与手性配体配位后与卤代烷发生反应(关于83的循环伏安法研究，见图S5)。在没有N1的情况下，E1的转化率几乎为零，而在0°C的标准条件下，E1的转化率为1，这进一步支持了这一推理(方案5C)。此外，在分别从外消旋或标度E1开始的反应中，未观察到E1对映体富集或对映体侵蚀，其中两种反应均在部分转化时停止。因此，不太可能通过E1的快速外消旋实现动力学分辨率或动力学分辨率(方案5D)。此外，使用TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基)进行的自由基陷阱实验表明，1的形成受到完全的反应抑制，并分离出可能的自由基陷阱产物84(方案5E)。此外，在典型反应条件下，三种带有α-环丙基取代基的自由基卤化物底物均经历开环和C–N键形成，以提供相应的N-伯烷基亚砜肟基(方案S3)。这些观察结果共同有利于卤代烷通过单电子转移过程形成烷基自由基。总的来说，所有这些实验结果都支持我们最初的建议，如图1E所示。

结论

总之，本文描述了在温和的热条件下，铜/手性阴离子多齿N，N，P配体催化剂催化的亚砜胺与外消旋仲卤代烷的一般自由基对映收敛N-烷基化反应。该协议为通过相应的α-手性烷基伯胺获得多种有价值的对映体富集的α-手性含氮化合物提供了一个高效实用的平台。由于操作简单、有效、通用性和实用性，该策略有望在学术界和工业界的从业者中得到广泛使用。更重要的是，该催化体系的成功开发为发现卤代烷与其他杂原子亲核试剂的更具对映收敛性的碳-杂原子交叉偶联反应铺平了道路，而这些反应长期以来一直未得到开发。

Enantioconvergent Cu-Catalyzed Radical C–N Coupling of Racemic Secondary Alkyl Halides to Access α-Chiral Primary Amines

Yu-Feng Zhang, Xiao-Yang Dong, Jiang-Tao Cheng,§ Ning-Yuan Yang, Li-Lei Wang, Fu-Li Wang, Cheng Luan, Juan Liu, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, and Xin-Yuan Liu* (深圳Grubbs研究所和化学系，广东省科技大学催化技术重点实验室)

DOI: 10.1021/jacs.1c07726