<section style="white-space: normal; line-height: 1.75em; box-sizing: border-box;">
通讯作者：Yu Zhao and Guoqiang Yang通讯单位：National University of Singapore论文DOI：(Nat. Commun.) 10.1038/s41467-021-25268-1本文作者利用“借氢”策略实现了吡咯与简单消旋二级醇的高对映选择性偶联反应。高效、立体选择性地构建碳-碳键是{attr}3124{/attr}领域中一个中心主题，其在医药科学和材料科学中有广泛的应用。由于当代化学合成对反应的经济性和可持续性要求越来越高，直接利用可再生原料的对映选择性碳-碳键生成反应引起了广大化学家的关注。由于大量天然的原料或石油化工产业生产的原料（比如醇，羧酸,…）是消旋的，怎样高效地把这些原料转化成高附加值的光学纯化合物已经逐渐成为催化与合成领域的圣杯。在传统的亲核取代反应中，如果要实现有效的手性控制，通常要求反应过程中首先生成相对稳定的碳正离子和{attr}3223{/attr}中间体，这样使这类反应局限于一些特殊取代或活化的底物，而不适用于简单的、未经预官能化的底物。因此，发展新策略以实现这类简单底物的不对称碳-碳键生成反应具有重要意义。
赵宇课题组长期从事不对称借氢化学反应研究。2014年该课题组首次利用手性二胺的铱配合物和手性磷酸协同催化实现了简单消旋二级醇的不对称胺化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1399）。近几年，该课题组在不对称借氢化学领域取得系列进展（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4944; ACS Catal. 2016, 7, 93; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7176; Zhao, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3643; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 14647; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 14082; ACS Catal. 2020, 10, 9464; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11384; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 18599）。这些工作多集中在不对称C-N键生成反应，不对称C-C键生成反应一直是借氢领域的挑战性课题。● 首次实现吡咯与简单消旋二级醇的高对映选择性偶联反应，是借氢策略在不对称C-C键生成反应领域中一个重要突破。● 该氧化还原中性反应包含一锅进行的脱氢，缩合，还原三个主要步骤，不用外加氧化剂或还原剂，反应的唯一副产物是水，是一个原子经济性、步骤经济性的高效绿色反应。● 作者通过催化剂的发展优化，发现容易制备、空气稳定的肟衍生的非手性环铱配合物与手性磷酸协同作用可以有效控制反应立体选择性，取得高产率和高对映选择性。● 该反应具有很广的底物适用范围，官能团兼容性好，除了常见的芳基-烷基醇，烷基-烷基醇也能很好的适用于该反应。通过自由基途径实现简单消旋原料参与的对映选择性碳-碳键生成反应是合成化学领域中一个重要突破。其中生成（杂）芳基化产物的sp2−sp3不对称自由基交叉偶联反应的一般机理如图1a所示。目前已报道的三种策略能实现此类反应（图1b）：A策略以消旋卤代烃或甲磺酸盐为烷基自由基前体实现过渡金属催化（杂）芳基金属试剂或卤代物的不对称偶联（Fu组、Reisman组等）；B策略以三氟硼酸盐或羧酸为烷基自由基前体实现可见光与过渡金属协同催化的不对称偶联（Molander组、 MacMillan组等）；C策略以氧化还原活性酯为烷基自由基前体实现可见光与手性磷酸协同催化氮杂芳环的不对称偶联。该文作者利用借氢策略（图1c），以非手性环铱配合物和手性磷酸为催化剂组合实现了吡咯与简单消旋二级醇的高对映选择性偶联反应（图1d）。▲图1 基于氧化还原和自由基途径的对映汇聚的（杂）芳基化反应
作者首先以手性二胺铱配合物（4a）和手性磷酸（CPA1）为催化剂，发现简单吡咯（1a）与消旋仲醇（2a）反应可以生成目标产物3aa（42%产率，40% ee）（图2）。然后作者尝试了多种铱配合物，发现铱配合物的手性（4c vs 4c’）对反应的活性和对映选择性影响很小，所以作者设计合成了非手性环铱配合物。最后发现由简单肟衍生的环铱配合物4k为最佳催化剂，其催化的反应产率和ee分别为82%和90%。作者以4k和CPA1为催化剂组合，对消旋二级醇的适用范围进行考察发现该反应具有很广的底物适用范围，除了常见的芳基-烷基醇，烷基-烷基醇也能很好的适用于该反应（图3）。该反应的官能团兼容性很好，含卤素（F, Cl, Br, I）、CN、NO2的醇都能顺利进行反应。此外，作者也尝试使用药物分子Nabumetone和Pentoxifylline衍生的醇参与该反应，可以高产率和高对映选择性得到目标产物。除了单取代（烷基和芳基取代）吡咯参与该反应能给出满意的结果，双取代和三取代吡咯参与反应也能以高产率和高对映选择性得到手性吡咯产物。此外，简单吡咯1j和3-甲基吡咯1k与两分子的醇反应以高的对映选择性得到包含两个手性中心的产物3jp和3kp（图4）。当反应体系中没有加金属铱配合物时，吡咯1a与醇2a的反应没有目标产物生成（图5a），表明该反应不是简单的手性磷酸催化的亲核取代反应。随后，作者发现1a与酮5在CPA1的催化下可以发生缩合得到烯烃7（eq. ii），其中双键在标准催化条件下可以被还原剂2q还原得到手性吡咯产物3aC（eq. iii）。同时，作者尝试了1a与酮5相对应的醇2C在标准条件下的反应也能以相似的对映选择性得到3aC（eq. iv）。这表明烯烃7在反应体系中很有可能与碳正离子中间体II/II’ （图5c）以平衡的方式共存，为该反应机理的推测提供了重要实验依据。可能的反应机理如图5c所示：醇脱氢得到酮和铱-H物种；在酸的作用下，富电的吡咯对酮进行亲核加成生成中间体I,其脱水后生成中间体II/II’；最后，在手性磷酸提供的手性环境下，铱-H物种中的负氢选择性地加成到II/II’中亲电性强的碳原子上得到手性吡咯产物。https://www.nature.com/articles/s41467-021-25268-1通讯作者：Yu Zhao and Yongbing Liu通讯单位：National University of Singapore论文DOI：(Angew. Chem. Int. Ed.) 10.1002/anie.202106514本文作者将接力催化的策略引入到借氢碳碳键偶联反应，实现了手性三环吲哚的不对称合成。目前报道的借氢反应一般使用简单醇和简单亲核试剂，合成相对简单的化合物。如何利用借氢策略实现多个化学键的生成及更为复杂结构的合成，特别是杂环化合物的合成，是该领域的一个重要难题。已知的构筑较为复杂结构的借氢反应只能生成一个新的环结构，构筑更为高阶的手性杂环化合物还未见报道。● 首次实现吲哚与消旋二级醇的不对称偶联反应，构筑了手性三环吲哚骨架。● 利用接力催化策略实现了碳氮键和碳碳键生成，一次构筑两个新环结构。● 手性铱/双膦配体的配合物与手性磷酸是接力催化与协同催化的方式促进反应发生。● 所得手性三环吲哚骨架可进行非对映选择性的系列转化，生成具有多个手性中心的更为高阶的桥环结构。在实现上述吡咯与简单消旋二级醇的不对称偶联反应后，赵宇课题组想要利用杂芳环与二级醇的不对称借氢反应及底物的原位生成来设计接力催化反应。目前报道的借氢反应一般使用简单醇和简单亲核试剂，合成相对简单的化合物。如何利用借氢策略实现多个化学键的生成及更为复杂结构的合成，特别是杂环化合物的合成，是该领域的一个重要难题。Donohoe报道了利用两次借氢的策略，将酮与二醇反应得到手性正已烷结构（图6a）。Beller课题组利用原位生成羟基酰胺的策略，实现了借氢反应构筑氮杂环。赵宇课题组将接力催化引入不对称借氢领域，完成了锌与铱的接力环氧开环/不对称借氢串联反应，成功构筑了手性四氢喹喔啉化合物（图6b）。以上报道都是利用已经熟知的醇与烯醇或胺亲核试剂的不对称借氢来实现一个简单手性环的合成。该文作者决定开发新型的不对称借氢反应来实现更为高阶环的不对称合成。该文作者利用不对称接力催化结合吲哚与二级醇的借氢策略，实现了吲哚的原位生成及B环的高对映选择性构筑（图6c），所得手性三环吲哚骨架可进行非对映选择性的系列转化，生成具有多个手性中心的更为高阶的桥环结构。在经过大量的条件筛选后，作者得到了初步的较优条件，即利用[Ir(COD)OMe]2为铱源，(S)-Segphos为手性双膦配体，甲苯为溶剂，与(R)-构型的手性膦酸结合形成催化体系。对手性磷酸的筛选发现具有大位阻的对位金刚烷基取代取代的 ADIP手性膦酸能得到较好的对映选择性。接下来，以此为最优条件对底物适用性进行了研究。研究表明，该催化体系对于醇一侧取代基R的适用性较好，不同芳基和烷基都能发生反应，并以较好的对映选择性得到目标产物。当取代基为位阻较大的烷基取代基时，对映选择性较高；为位阻较小的直连烷基时，对映选择性较低。该反应对苯胺一侧苯环上取代基的适用性较差，强吸电子和强借电子的取代基都会使反应收率极低。这需要发展更为高效的催化体系来加以克服。另外，生成七元环产物较为困难，需要在高温下添加Lewis酸性更强的Zn(II)才可实现。所得三环吲哚产物可以进行多种衍生转化，以优越的非对映选择性得到各种吲哚啉衍生物。 在此需要指出的是桥环骨架的手性吲哚啉结构广泛存在于天然产物中 。因此，该方法为这些骨架的合成提供了一种高效的不对称合成方法。对照反应研究结果表明：对于第一步吲哚生成反应，磷酸起到了中和铱盐负离子甲氧根的作用，所得离子型铱配合物才可催化该环化反应发生。第二步借氢反应中，铱配合物与磷酸协同催化，铱催化了脱氢和还原步骤，磷酸催化了付克环化及还原。磷酸活化中间体烯基亚胺结构，同时与手性铱配合物共同控制对映选择性还原苄正离子，得到目标产物2。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202106514以往的不对称借氢反应都是以胺或烯醇的烷基化为原型进行开发研究，赵宇课题组原创性地开发了首例杂芳烃与消旋二级醇的不对称借氢反应，为杂芳烃不对称烷基化反应，C-C偶联反应提供了新策略。同时，将接力催化策略引入该类反应，可以高效地构建高阶复杂的手性杂环化合物。该类反应以及相关催化体系的的开发尚处于启始阶段，还有诸多困难和挑战需加以克服，如催化效率不够高，对映选择性不够理想，位点选择性的控制，新型催化剂的开发，丰产金属催化剂的开发，与其它反应的接力催化等等，这些都应是该领域下阶段的研究重点。
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