今天给大家分享的是最近在JACS上发表的文章，题为：Direct Synthesis of Enamides via Electrophilic Activation of Amides。在本文中，作者使用LiHMDS 和三氟甲磺酸酐的组合，通过酰胺的亲电活化一步合成了烯酰胺。该工作的通讯作者是来自维也纳大学有机化学研究所的Nuno Maulide教授。

烯胺化学在有机合成中占有重要地位，然而烯胺反应活性较高，极易水解，导致这些化合物的处理相对困难。长期以来，烯酰胺被认为是烯胺的替代物，由于酰胺键削弱了N孤对电子与烯烃的共轭，因此其反应活性比烯胺低，导致其在抗水解性和可调的反应性方面占据了一席之地。目前已经报道了几种制备烯酰胺的方法，Gevorgyan 报导了一种光诱导钯催化脱氢的方案，Morandi用钌同样实现了该催化，此外通过电化学氧化的方法也能实现反应。然而这些方法都需要对酰胺进行预官能化，且不能实现N-无环酰胺底物的脱氢，因此继续发展一种简单通用的新型脱氢方法十分必要。

根据文献报道，酰胺的亲电活化是实现脱氢反应的关键，作者对此进行了大量筛选。如图1所示，以乙醚为溶剂，LiHMDS和三氟甲磺酸酐(Tf₂O)的组合是最优的条件，并以94%的产率得到了产物。

图1. 酰胺的脱氢反应的条件优化

值得注意的是，KHMDS和NaHMDS的表现要差得多，其他碱试剂完全无法得到产物。此外，当乙醚被四氢呋喃代替，或升高反应温度时，转化率会降低，这是因为非低温条件下Tf₂O会引发醚溶剂迅速聚合。另外，LiHMDS和Tf₂O的加料顺序也发挥着重要的作用。

接下来，作者探究了该反应的底物范围，首先是筛选酰胺的N取代基范围。结果显示，不同环大小的酰胺均能以良好的产率得到相应的烯酰胺，即使是之前从未报道过的N-无环酰胺底物也适用该方法。此外，作者对非对称酰胺也进行了分析，证明该方法倾向于对小位阻的氮取代基进行脱氢氧化实验。

然后作者探究了酰胺的不同碳端的衍生物，结果显示富电子芳烃、芳基卤化物都适用该方法，并且该过程可以耐受多种官能团，包括乙烯基、硫醇和腈基。此外，作者以良好的收率获得了二茂铁衍生的烯酰胺。

图2. 烯酰胺的应用

为了展示烯酰胺的实用性，作者进行了烯酰胺的进一步功能化反应。如图2所示，烯酰胺可以很容易地参与Diels-Alder环加成反应(5a, 5b)，甚至是与芳烃的[2+2]环加成反应(5c)。此外，烯酰胺在氧化氟化条件下很容易发生开环，从而获得脱羰的氟化无环胺(5e)。在酸性条件下，烯酰胺可以发生Nazarov环化，以良好的产率形成三并环内酰胺(5f)。最后，在铜的催化下，烯酰胺很容易实现β-芳基化。这些反应突出了烯酰胺的多功能性。

图3. 脱氢反应的机理研究

最后作者进行了机理探究实验。如图3所示，同位素标记实验表明羰基¹⁸O在反应中得以保留，且碱没有直接提取氮的α氢。基于此，作者假设了一种机制，由Tf₂O活化的亚胺活化N的α氢，随后脱除质子，三氟甲磺酸根离去，生成烯酰胺目标产物。这样的机理也解释了¹⁸O标记得以保留的特殊现象。

综上所述，作者通过LiHMDS和Tf₂O对酰胺进行亲电活化，一步合成了N-环状和N-无环的烯酰胺，且不需要底物的预官能化。最后通过烯酰胺的不同官能化反应，作者证明了烯酰胺作为独特合成子的可行性，因此该方法有望为烯酰胺化学开辟更广阔的前景。

DOI: 10.1021/jacs.1c04363

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c04363