on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">过渡金属催化的不对称脱氮环加成已成为构建手性氮杂杂环的有力工具。Fokin及其同事最早将手性Rh催化剂用于1,2,3-三唑与各种不饱和化合物的这种不对称{attr}3139{/attr}。Murakami及其同事系统地研究了1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑或1,2,3-苯并三氮唑与各种不饱和化合物在手性 Ni/Box或Rh催化下的不对称脱氮环加成反应。Davies、Tan和 {attr}3227{/attr}u，以及Houk和Garg 在这个领域也做出了开创性的贡献。尽管苯并三唑的脱氮环加成反应取得了很大进展，但直到2019年才探索了这些反应的不对称版本。
近日，张俊良教授（华东师范大学化学与分子工程学院; 复旦大学化学系）开发了具有1,3-苯并三唑与1,3-二烯的不对称串联脱氮Heck/Tsuji-Trost反应，文中作者很容易地制备出各种富含对映体的六氢咔唑和二氢吲哚，它们是一系列生物活性单萜吲哚生物碱中普遍存在的结构单元。其成果发表在JACS上。
作者认为在这种情况下会遇到几个挑战：（1）可能只发生Heck反应而不是Heck/Tsusj-Trost 反应；(2) 环状和非环状1,3-二烯的立体决定步骤不同，前者是Heck插入步骤(Scheme 1c, I)，后者是Tsuji-Trost亲核攻击步骤(Scheme 1c, II)，其中可能需要不同类型的手性配体；(3)如何获得高的区域选择性和对映选择性是一个问题。
作者的研究始于1a和1,3-二烯2a的反应，使用Pd2(dba)3·CHCl3作为预催化剂，研究了一系列可商购的手性配体作者表示效率不高。接下来转向手性亚磺酰胺膦（Sadphos）。系统研究了Ming-Phos、Xiang-Phos、Xu-Phos、TY-Phos和PC-Phos，以高达 91% 的产率和高达 99%的ee (Xu1)得到(+)-3aa，PC-Phos (PC2)以80%的收率和91%的ee得到ent-3aa，改变配体的主链和膦上的取代基可以调节绝对立体构型。
掌握最佳反应条件后，作者检查该反应的范围。苯环带有不同官能团(R)的苯并三唑，如卤素 (F、Cl、Br)、给电子基团 (Me、OMe、nBu)或吸电子基团(CO2Me)是相容的，以95-99% ee 的良好或高产率得到3aa-3ao。使用PC-Phos可以以82的收率和94%的 ee 得到对映异构体ent-3ao。然后，作者进一步研究了1,3-二烯的范围。可以耐受各种取代的（F、Cl、Me、OMe、SMe、Ph）1-芳基-环己-1,3-二烯。此外，1-萘基、3-苯并噻吩基、4-o-(亚甲基-二氧基)苯基、5-苯并呋喃基、正丁基和硅氧烷衍生的环己-1,3-二烯以81-99%的产率得到产物3bc-3bh具有96−99% ee。炔基(3bi)也是相容的，表明该反应具有高度的化学选择性和对映选择性。最后，环庚-1,3-二烯和非末端1,3-二烯（Z/E = 1.25:1）的环加成反应相对缓慢，以60%的产率提供相应的产物3bj，dr中等，ee和3bk为99%产率为 74%，具有中等的dr和对映选择性。
作者接下来转向研究苯并三唑与非环状1,3-二烯的脱氮Heck/Tsuji-Trost的反应，该反应性比环状二烯相对较低。经过多次尝试，我们最终确定了以下反应条件：Pd2(dba)3·CHCl3 (5 mol %)、PC3 (12 mol %)、1ao和2.0当量的E-4a在THF中在40 °C 24 小时以92%，93% ee得到5a。在最佳条件下，各种取代的二氢吲哚 5b-5i 以 57-94% 的产率和83-97% 的 ee 合成。以药物衍生物（植醇、桃金娘醛和雄烯二酮）作为二烯，可以以中等收率和优异的非对映选择性获得相应的产物5j-5l。
为了证明实际效用，作者在标准反应条件下进行了克级反应，以91%的产率和 98% ee得到1.92g的3ao。在Pd/C存在下氢化3ao得到产物 6，产率为 84%，ee 为 98%。3ao 的双键与m-CPBA的选择性环氧化以 73% 的收率和 98% 的 ee 提供了六氢咔唑7。3ao的双键与臭氧的选择性氧化裂解导致高度官能化的二氢吲哚 8，产率为 64%，ee 为 99%。3bh 的脱甲硅烷基化得到99%的手性酮 9 和 97% 的 ee，这也是生物相关产品中广泛出现的骨架。
总结一下，作者发展了一种高度化学、区域和对映选择性钯催化的苯并三唑不对称串联脱氮Heck/Tsuji-Trost反应，它既与环状的也与非环状的1,3-二烯烃反应，为合成对映选择性六氢咔唑和吲哚啉提供了便捷途径。使用绝对构型相同的Xu1和PC2或PC3可以得到一对对映异构体。该方法具有效率高、操作简单、反应条件温和、无碱、化学和对映选择性高等特点。DOI: 10.1021/jacs.1c07212
目前评论：0