酰胺经亲电活化一步合成烯酰胺

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烯酰胺的用途广泛，它可以用于过渡金属催化、光化学或不对称催化中。之前已有几种制备烯酰胺的方法的报道，但底物通常需要预官能化。然而，制备烯酰胺的最直接方法是酰胺的N-脱氢氧化反应。尽管目前直接去饱和形成烯氨基甲酸酯的方法已趋成熟，但从碳酰胺转化成烯酰胺的策略仍难以实现（Scheme 1A）。近年来，亲电的酰胺活化已成为克服酰胺固有的低亲电性的有效策略，尤其是三氟甲烷磺酸酐和吡啶碱的组合可以促使羰基及其α-位发生官能化（Scheme 1B）。然而，酰胺的N-官能化仍未有报道。近日，奥地利维也纳大学Nuno Maulide教授课题组利用LiHMDS与Tf₂O实现了酰胺的N-脱氢氧化反应，一步制备了多种烯酰胺衍生物。LiHMDS与Tf₂O在体系中既是亲电活化剂又是氧化剂。该方法具有新颖高效、操作简单、底物范围广等特点。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c04363）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以酰胺1a作为模型底物，对反应进行大量的条件筛选，最终确定在LiHMDS与Tf₂O作用下，1a在乙醚中反应能以89%的收率得到产物2a（Table 1, entry 1）。值得注意的是，其他的碱几乎没有反应活性（entries 2-5）。先添加LiHMDS，后加入Tf₂O是反应成功的关键，当先加入Tf₂O时，产物收率会明显降低（entry 8）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳反应条件下，作者研究了酰胺的适用范围（Scheme 2）。氮上有不同大小的环取代基的酰胺能以良好到优异的收率获得产物（2a-2g）。杂原子取代基、双环以及酯基等具有良好的耐受性。重要的是，在其他氧化方法中很少报道的非环状酰胺也适用于该方法，并且单一地形成E-烯酰胺（2h-2j）。另外，不对称的酰胺（2k-2r）更倾向于在氮取代基位阻较小的位置脱氢。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者考察了芳酰胺上苯环取代基的底物范围（Scheme 3）。在苯环不同位置含有给电子或吸电子基的酰胺都能顺利发生脱氢反应，以27%-79%的收率得到产物（4a-4r）。多种官能团如异丙基、乙烯基、硫醇和氰基等都是兼容的。重要的是，二茂铁以及非布索坦衍生的酰胺也能以适中的收率生成相应的N-脱氢产物4u和4v，这进一步证明了该反应的合成实用性。