C-乙烯基糖苷基序存在于许多天然产物中，在聚糖治疗剂的设计中经常用作O-糖苷的模拟物(Scheme 1A)。除了比O-糖苷具有更高的代谢稳定性之外，烯烃键还可以在拟糖设计中实现独特的结构调整。在过去十年中合成C-芳基糖苷已经取得了相当大的进展，但c-乙烯基糖苷的合成更具挑战性，目前仍未得到开发。金属催化的交叉偶联策略在构建C-乙烯基糖苷键方面取得了最大的成功 (Scheme 1B)。值得注意的是，cossy报道了糖基溴化物和乙烯基格氏试剂的钴催化偶联。Gong报道了使用锌还原剂对糖基溴化物和氯乙烯进行镍催化的还原偶联。最近，Liang课题组报道了在可见光照射条件下钯催化自由基介导的糖基溴和芳基烯烃的 Heck 偶联。上述所有反应体系均涉及糖基自由基中间体。虽然有用，但对预官能化或芳基活化的烯烃偶联伙伴的要求限制了合成效用。最近，南开大学陈弓-何刚课题组开发了一种Pd催化的芳烃和杂芳烃与糖基供体氯供体的C-H糖基化以构建C-芳基糖苷键(Scheme 1C)。文中作者扩展了这种 Pd 催化的 C-H 糖基化策略，以使用易于去除的助剂从易于获得的烯烃底物构建各种C-乙烯基糖苷。

烯烃的金属催化定向C-H官能团化最近成为一种有效的策略，可以从容易获得的前体合成复杂的烯烃。双齿导向基团具有利用高价金属中间体的反应性形成具有挑战性的化学键的独特能力。与芳烃相比，烯烃底物的π反应性可能更强烈地干扰C-H裂解过程，对反应发展构成挑战。受到 Pd 催化的芳基 C-H 糖基化的成功和 Pd 催化的烯烃定向 C-H 功能化的最新进展的鼓舞，我们想知道是否可以合并这些化学物质以提供一种有用的方法来合成C-乙烯基糖苷。如Table 1所示 ，模型底物 3-乙基乙烯基胺1以易得的异喹啉羧酸(iQA)为辅助基团，氯糖为糖给体，醋酸钯为催化剂，羧酸衍生物为添加剂，在110 ℃反应12h。作者发现羧酸添加剂对反应有着明显的影响，当羧酸添加剂为Boc保护的戊酸(Boc-Ava-OH, a7 )时，效果达到最优，85％的分离产率得到产物3，并具有独特的α非对映选择性和顺式立体选择性。

接下来使用烯丙胺与甘露糖酰氯2在优化的反应条件A下的反应（Scheme 2A）检查了它们的范围。值得注意的是，在所有成功的反应中都观察到了极好的非对映选择性。含有各种β-烷基取代基的烯丙胺反应良好，使所需的三取代C-乙烯基糖苷（3-9）高产率和具有唯一的立体选择性获得。β-芳基取代的烯丙胺 ( 10 , 13 ) 也表现出优异的反应性。相比之下，不含β-取代基的烯丙胺（例如16) 在各种反应条件下几乎没有得到所需的产物。作者怀疑未取代的烯烃可以与 Pd 形成更强的π配合物，从而阻碍 C−H 钯化过程。如在12 (vs. 7 ) 中所见，带有α-取代基的烯丙胺表现出较低的反应性。使用20mol%的Pd催化剂（条件B），12的产率可以提高到75% 。环烯底物（例如11，14）反应良好，得到四取代的环烯烃产物。值得注意的是，无环四取代烯烃产物15也可以由相应的无环三取代烯丙胺以中等产率获得。产物15在 Boc-Ava-OH 添加剂被 PivOH 替代的条件C下得到改善。一般来说，Boc-Ava-OH 添加剂在这种γ-CH糖基化中比 PivOH 更有效。四取代的烯烃的产物11，14，和15都采用¹C₄构象。

如Scheme2B和C所示，呋喃糖基和吡喃糖基氯供体均可与烯丙胺底物反应得到相应的C-乙烯基糖苷具有良好的收率和出色的立体选择性。大多数糖基氯供体以高α-非对映选择性 (α/β>20:1) 制备，除了树胶醛醣23的选择性。核糖基氯（见18）以高β选择性（α/β=1:16）获得。所有的糖基化反应都以立体保留的方式进行，除了C-β-乙烯基核糖苷外，主要形成α-乙烯基糖苷(18, 28)。总的来说，甘露糖（17，19），鼠李糖（22，24）和核糖（18 , 28 ) 表现出最高的反应性；葡萄糖 ( 21 ) 和半乳糖 ( 20 ) 的反应性较低。苄基、乙酰基、甲硅烷基醚和丙酮化物等保护基团耐受性良好。

在烯丙胺的γC-H糖基化成功之后，作者研究了高烯丙胺的更远的δ C-H键是否也可以通过 6 元钯环中间体进行糖基化(Scheme 3)。3-Me 和 3-Ph 取代的 3-丁烯胺与甘露糖供体2反应，在标准条件A下以极好的收率和极好的立体选择性 ( 30 , 31 )得到所需产物。3-丁烯胺在δ位置糖基化，以中等产率得到32。使用 PivOH 添加剂32产率增加了到 73%（condition C）。总体而言，PivOH 添加剂对高烯丙胺（例如33）的δC-H糖基化更有效。由于不清楚的原因，带有α-CO₂Me基团的烯丙甘氨酸在各种条件下都没有得到任何所需的产物35（与32相比）。与吡喃甘露糖供体2相比，其他糖基供体如鼠李糖 ( 34 )、阿拉伯糖 ( 36 )、核糖 ( 37 ) 和呋喃甘露糖 ( 38 ) 在δC-H糖基化反应中表现出较低的反应性。

这些 Pd 催化的iQA 导向的乙烯基C-H糖基化反应与糖基氯可能遵循邻位芳基C-H糖基化的相似途径，通过C-H钯化、氧化加成 (OA) 和还原消除的顺序。Pd 催化CH₃CO₂D中39的C-H氘化选择性地发生在烯基C-H键上，在三轮反应后以良好的产率形成40。39与40与2反应的动力学同位素效应 (KIE=6.0)表明C-H钯化是限速步骤(Scheme 4A)。反应的催化循环可能始于底物I的络合和C-H键钯化生成二价钯环中间体Ⅱ。氯供体2被二价钯活化形成甘露糖基氧鎓正离子中间体VI，N,N-双齿AQ配体具有较强的电子供体能力，使Ⅱ的二价钯中心与VI发生氧化加成，形成四价钯中间体Ⅲ，再经还原消除形成IV，IV分解得到最终的糖基化产物V，释放二价钯催化剂，完成循环（Scheme 4B）。

最后，作者对该烯基碳苷进行了多种实用性的转化（Scheme 5）。iQA导向基可在锌粉-盐酸的温和条件下干净脱除。烯基碳苷在三氯化铁的条件下，以中等收率得到苄基脱除的产物，且双键不受影响。此外，烯基碳苷也可经硼氢化氧化或环氧化高立体选择性的转化为烷基碳苷。

总结，陈弓-何刚团队报道了一种新的基于钯催化导向基调控的烯基碳苷合成方法。该方法底物适用范围广，产物立体和区域选择性高且可进行多种转化，为烯基和烷基碳苷的合成提供了新手段。

https://doi.org/10.1002/anie.202104430