on style="white-space: normal; line-height: 1.75em; box-sizing: border-box;">论文DOI：10.1021/acscatal.1c01724 本文报道了通过 Lewis酸/Brønsted 碱协同 Pd 催化体系，实现基于乙烯基碳酸酯和吡咯烷酮衍生的烯酮底物的多样性环化反应，快速构建 [5,5] 和 [5,6] 两类螺环内酰胺骨架。通过对 [5,5] 和 [5,6] 螺环内酰胺骨架进一步衍生转化，展示了该方法的多功能性和实用性。此外，密度泛函理论计算为该催化体系实现不同反应路径的机制提供了合理解释。螺环骨架是药物化学和药物发现中的优势骨架之一，多种多样的螺环骨架广泛存在于许多生物活性分子中。特别是具有氮杂环的 [5,5] 或 [5,6] 螺环骨架作为药物先导分子，已在抗炎、抗惊厥、抗肿瘤、抗帕金森等疾病领域被广泛探索。虽然化学家已经发展了各种合成方法来构建这两种有价值的核心结构，但其在反应设计和催化策略制定等方面却很少有交联。通常制备骨架多样性的螺环分子，大多都是基于目标导向的逆合成分析，且使用不同类型的特定底物来实现的。如果从相同结构的简单底物出发，直接合成骨架类型不同的 [5,5] 和 [5,6] 氮螺杂环是一项具有挑战性的任务，且目前的研究报道相对较少。钯催化的乙烯基碳酸酯(VECs)脱羧环化反应经过近年来的不断发展，已经成为一种功能强大的合成工具来制备种类多样的杂环分子。尤其是最近化学家将有机催化或金属催化剂通过与钯催化相结合建立了新型的双催化体系，进一步提高了钯的催化性能，实现了单一钯催化难以完成的化学转化。例如，利用Pd-π-烯丙基氧负离子的两亲反应性质，已经发展出了诸如：Pd/NHC 双催化 (5+2) 不对称环化，Pd/硫脲催化 (3+2) 不对称环化，Pd/Mg 双催化体系下的非对映选择性 (3+2) 环化，以及我们课题组前期发展的Pd/磷酸接力催化的串联环化反应等。除了直接利用Pd-π-烯丙基氧负离子来引发反应外，在钯催化VECs转化的少数案例中，化学家观察到一个有趣的二烯醇介导的Umpolung反应。例如VECs的二聚化、烯丙基烷基化，以及Pd/Ti共催化 (4+2) 环化反应等。这种Umpolung反应成功的关键是通过β-氢消除将反应物种从Pd-π-烯丙基氧负离子中间体转变为二烯醇盐。然而，如何控制相似反应体系中两种瞬态中间体的选择性和相应产物的生成是一个具有挑战性的问题。此外，对该催化体系中选择性问题的合理化解释仍然有待深入研究。本文中，我们报道了以Lewis酸/Brønsted碱协同 Pd 催化，可以实现基于乙烯基碳酸酯和吡咯烷酮衍生的烯酮底物的多样性环化反应，快速高效地构建 [5,5] 和 [5,6] 两类螺环内酰胺骨架。同时，通过密度泛函理论计算为该催化体系实现不同反应路径的机制提供了合理解释。
首先，我们以 VEC 1a 和 吡咯烷酮衍生的烯酮底物 2a 为模板底物对反应进行了条件筛选及优化，重点考察了一系列的 Lewis 酸、溶剂和手性膦配体，以及钯催化剂前体在该反应中的催化效率。最终，我们确定了以 Pd(OAc)2/BINAP 和 Al(OiPr)3 为共催化体系，均三甲苯为溶剂的最优条件，能以 3a:4a >19:1、 83% 的产率、 >19:1 dr 和97:3 er得到 (3+2) 环化产物 3a。值得一提的是，将 Lewis 酸替换成 Brønsted 碱时，不对称 (3 + 2) 反应途径可以完全切换到非对映选择的 (4 + 2) 环化，得到4a:3a >19:1、 63% 产率和 >19:1 dr 的 (4 + 2) 环化产物 4a。随后，我们在最优条件下对 (3 + 2) 反应的底物普适性进行考察。研究发现该反应适用于各种不同取代的 VECs 与吡咯烷酮衍生的烯酮底物，均能以中等到良好的产率、优秀的対映选择性得到一系列的四氢呋喃螺环内酰胺化合物。值得一提的是，药物和生物活性分子中常见的氰基和三氟甲基取代基都可以很好的兼容该反应。紧接着，我们对 (4 + 2) 反应的底物普适性进行考察。研究发现该反应同样适用于各种不同取代的 VECs 与吡咯烷酮衍生的烯酮底物，均能取得中等的产率、优秀的非対映选择性，一系列环己烯螺环内酰胺可以实现快速合成。值得一提的是，烷基取代的乙烯基碳酸酯可以很好的兼容该反应。将上述 (3 + 2) 环化反应放大到克级后，收率并没有显著地下降，显示出该方法具有一定的合成实用性。通过一些简单的转化，能快速地合成其它类型的螺环化合物。例如，在乙烯基镁的存在下，3a 可以很容易地通过1,2-加成，立体选择性地转化为化合物 5。通过 Pd/C 氢化，3a 上的烯烃可以被化学选择性地还原，得到高光学纯度的化合物 6。3a 的内酰胺结构可以被劳森试剂进行化学选择性硫化，从而以 85% 的产率得到硫代酰胺产物 7，而该硫代羰基可以进一步通过雷尼镍催化剂加氢得到还原产物 8。此外，(4 + 2) 环化反应也同样可以放大到克级，以 58% 的产率和 >19:1 dr 获得4a。随后，我们探索了 4a 的衍生化：在硼烷二甲硫醚络合物的存在下，4a 上的酮羰基可以被选择性还原，以 58% 的产率和优异的非对映选择性提供相应的还原产物 9。在DCM / AcOH（v / v = 1:1）的混合溶剂中，用 NaClO 氧化 4a，可以观察到环氧化和立体选择性氯化级联反应，最终以 84% 的产率提供环氧化合物 10，该产物的化学结构通过X射线单晶衍射确认。同时，4a 在室温下很容易发生 Ley-Griffith 氧化，以中等产率得到化合物 11。
接下来，我们提出了 (3 + 2) 和 (4 + 2)不同环化途径的可能机理。Pd/Al双催化的不对称（3 + 2）环化过程可能涉及三个关键阶段：(i) Pd(0)与底物 1a 形成环钯物种 Ⅱ，（ii）Lewis酸活化底物烯酮 2a，（iii）通过1,4-亲核加成形成C-O键和分子内烯丙基烷基化完成（3 + 2） 环化，给出产物 3a。此外，Umpolung (4 + 2) 环化反应也包括三个阶段：（i）形成类似的环钯物种，（ii）碱促进的β-氢消除，产生二烯醇中间体 Ⅵ，(iii) 通过迈克尔加成构建 C–C 键和分子内环化产生相应产物 4a。
我们通过DFT计算表明，Al(OiPr)3可通过与底物中羰基O原子的配位，促进（3 + 2） 不对称环化反应，从而体现了Pd/Al双催化体系的协同效应。其中，决速步骤为分子内烯丙基烷基化步骤中C–C键的形成，预测的活化能垒为12.9 kcal mol–1。
另外，NaHCO3与环钯物种IM1中O原子发生相互作用，通过四元环过渡态2-TS1c促进β-氢消除和五元环过渡态2-TS2c进行还原消除，形成二烯醇dienolate-Na关键中间体，该反应阶段的能垒为19.3 kcal mol–1。随后，形成的dienolate-Na中间体通过1,4-Michael加成反应（2-TS3c）和分子内环化（2-TS4c）构建 C–C键，以产生 （4 + 2）环化产物 4a。整个（4 + 2）环化反应路径（P2-c）的能量最高点（EHHP）为18.4 kcal mol–1，位于2-TS2c 处；最高能垒（HEB）为 20.4 kcal mol–1， 位于 2-IM5c + H2CO3 → 2-TS4c处。相比于无NaHCO3的反应路径（P2-a），P2-c为动力学更优路径。上述结果表明NaHCO3能够很好地促进β-氢消除反应，从而加速了极性反转的 (4 + 2) 环化过程。
自然布居分析（NPA）表明，底物与共催化剂/添加剂之间的静电相互作用是影响相对吉布斯自由能垒差值的主要因素。Al(OiPr)3与底物中羰基O原子的配位作用降低了C4位的NPA电荷，拉长了C3=C4双键的键长，从而促进了（3 + 2）反应活性。另一方面，NaHCO3与π-烯丙基-Pd中间体的静电作用降低了–C4′H2–部分的NPA电荷，拉长了C4′–H4′键的键长，从而降低了β-氢消除的能垒。我们课题组报道了Lewis酸/Brønsted碱协同 Pd 催化，可以实现基于乙烯基碳酸酯和吡咯烷酮衍生的烯酮底物的多样性环化反应，快速构建 [5,5] 和 [5,6] 两类螺环内酰胺骨架。该催化合成方法通过Pd/Al(OiPr)3共催化的不对称 (3 + 2) 环化反应，以优秀的对映选择性获得了一系列四氢呋喃螺内酰胺。在Pd/NaHCO3催化体系下，通过非对映选择性 (4 + 2) 环化反应，合成了一系列环己烯螺内酰胺。密度泛函理论计算为该催化体系实现不同反应路径的机制提供了合理解释。我们相信钯催化的VECs脱羧环化反应具有很好地催化合成潜力，未来必将成为有机化学中杂环合成的强有力工具之一。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c01724
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