sp³碳原子的交叉偶联构建C(sp³)-C(sp³)键，特别是要形成立体控制的C(sp³)-C(sp³)键，历来都是难以实现的。自由基化学的发展使得自由基偶联策略成为了构建C(sp³)-C(sp³)键的主要方法。近日，Ni催化烷基亲电试剂的不对称交叉偶联反应构建手性C(sp³)-C(sp³)键得到了较多的发展（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 8614−8618）。比起亲电试剂，未预先官能团化的C(sp³)-H键是更为便捷的偶联试剂，然而使用C(sp³)-H键直接偶联还有许多局限。

最近，自由基型的C(sp³)-H键不对称烷基化发展受到了大家的关注，为了实现高对映选择性，偶联的另一分子通常要求具有与催化剂络合作用的原子或者不饱和键，通过手性配体传递其手性，而与未活化的烷基很难形成高对映选择性的产物。

在过去，光催化自由基偶联反应已有很多报道，其官能团兼容性好，反应条件温和。但光诱导C(sp³)-H键不对称烷基化发展受限于自由基的共轭加成或者是有极性键的烷基偶联部分。和未活化的烷基部分偶联还未有报道。

本篇文献作者兰州大学许兆青教授课题组探索在 Cu 介导的光催化下无偏烷基片段的不对称C(sp³)-H烷基化反应。甘氨酸是所有α-氨基酸的基本骨架。甘氨酸的α-C(sp³)-H键的直接功能化是制备非天然α-氨基酸的最直接的方法。作者团队之前报道了一系列光催化C(sp³)-H烷基化，用于从简单的甘氨酸合成非天然 α-氨基酸，但底物仍有局限，(Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 15841−15846.) (Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 7461−7466.)。

图1

该反应使用喹啉基-8-甘氨酸酯和环己基NHP（N-羟基邻苯二甲酰亚胺）酯为模板底物，主要对手性膦配体进行了筛选，其余铜催化剂，光源等对产率也有较大的影响。

图2

当使用N-苯基甘氨酸酯为底物时，在所有情况下均未观察到对映选择性（图3）。作者认为这是由于手性催化剂和烷基之间的这种类型的分子内配位相当弱，并且很难在竞争的外消旋背景反应中控制立体化学。而在底物中使用含N原子的单元可以与催化剂形成配位作用，由此高效诱导对映选择性。因此选择喹啉基-8-甘氨酸酯作为底物，效果较好，也佐证了这一分析。

图3

作者接下来考察了偶联的烷基部分的底物（图4），依次有一级，二级，三级烷基，同时也兼容酯基，羰基，胺基等较活泼的官能团，反应产率良好，ee值中等至优秀。

图4

然后考察了不同甘氨酸衍生物作为底物，扩大了这一反应的应用范围，成功修饰了不同的α-甘氨酸衍生物，此外还有一些天然产物和药物分子片段可以通过该方法成功修饰到α-甘氨酸上，具有潜在应用价值。

图5

图6

为了证明该方法的适用性，作者做了以下合成应用（图7），利用该方法高对映选择性地合成了一种合成肽片段Cbz-L-Val-O^tBu。与天然产物相比，通过引入非蛋白氨基酸来修饰肽可以显着改善其活性和药代动力学，作者这一合成对映体富集的非天然 α-氨基酸的方案将有望用于肽合成和现代肽药物发现。

图7

为了进一步研究该反应的机理，作者做了如下机理实验（图8）以及（图9），图8A自由基钟实验验证了烷基自由基在该反应过程中的存在。图8B的控制实验DABCO在去质子化过程中的空间位阻效应，此外烯胺不能发生反应说明了过程中不存在双电子氧化的过程。反应过程中还通过HRMS检测到了α-甘氨酸酯二聚的产物，这验证了α-甘氨酸酯自由基的存在。双功能催化剂通过路易斯酸诱导的亲核自由基加成到烯醇中间体成功地用于光氧化还原不对称自由基烷基化。在该反应中，((S)-Xyl BINAP)Cu(OTf)₂{attr}3115{/attr}也可能作为一种手性路易斯酸，可促进甘氨酸烯醇化物的形成，然后进行对映选择性Giese型反应。为了验证这个问题，作者制备了喹啉基-8-氨基乙腈48，并进行了标准反应，得到了相应的C(sp³)-H烷基化产物49，产率为56%，ee为43%。此外，酸性更强的酮底物50也成功地以63%的产率和67%的ee得到产物51。结果表明烯醇化物途径不太可能进行。

图8

最后作者测试了紫外吸收，Cu配合物A在450nm处左右有吸收峰，当配合物A和甘氨酸酯(5)在溶液中混合时，混合物的光吸收光谱显示出明显的红移，这表明原位形成了新的光敏剂（配合物B）。此外，Stern-Volmer实验表明环己基NHP酯可以有效地淬灭铜配合物 A 和B 的激发态（方案 4B），这表明配合物B能够介导光诱导单电子转移。

图9

催化循环：喹啉基-8-甘氨酸酯与CuIL*配位并原位形成手性Cu中间体A。A的辐照可导致激发态B，然后与烷基NHP酯进行电子转移以生成烷基自由基，它会重新结合形成烷基-Cu(III) C。C的分子内LMCT提供自由基阳离子D，然后去质子化形成以C为中心的自由基E。随后烷基自由基与Cu(II)的分子内重组促进了手性铜物种F的形成。最后，对映选择性还原消除提供了具有高对映选择性的产物。

图10

总结：本篇文献是作者在之前的工作基础上进一步的提升，扩大了底物适用范围，并突破了高的对映选择性。在该反应中，铜和手性膦（Xyl-BINAP）的配合物与底物结合并原位形成光催化剂，不仅介导了分子内光氧化还原过程，还控制了反应的对映选择性。此外，该策略的成功也将有助于开发其他类别的立体选择性烷基自由基偶联反应。

文章链接：doi.org/10.1021/jacs.1c05890