光氧化还原催化的出现不仅使合成界对自由基化学重新产生了兴趣，而且激发了类似金属光氧化还原催化等分支的发展，如在金属光催化领域，通过光催化手段产生的{attr}3104{/attr}，被过渡金属催化剂捕获，形成碳-碳和碳-杂原子键。一些例子利用了预先功能化底物和匹配的氧化还原光催化性能相结合(通过单电子转移，SET)，通过光催化氢原子转移（HAT）活化强C（sp3）–H键的例子较少。

HAT光催化剂在光激发下可以直接裂解C(sp3)-H键，产生类似HAT试剂的物质，例如胺基阳离子、硫基或卤素基，随后生成目标碳中心自由基。通过调整光催化剂以及底物的电子和空间特性，即使在复杂的药物结构中也可以实现高区域选择性（图1a）。例如，Martin和MacMillan课题组发展了C（sp3）‒H键直接芳基化的两种巧妙方法。在这两种方法中，二苯甲酮或十钨酸阴离子（DT[W10O32]4‒）用于活化非常强的烷基键，包括活化和非活化的C（sp3）–H键（图1b）。但这两种方法需要较长的反应时间，通常为12至48小时，因为C‒H活化通常是反应的决速步（RDS），导致反应难以规模化进行。

Doyle小组报道了使用铱光催化剂和镍（0）络合物作为过渡金属催化剂的酰基化的开创性方法（图1c）。该方法对C（sp3）‒H键断裂至关重要的是氧化加成后产生的一组Ni（II）络合物，随后是Ni（III）‒Cl键的光解，以产生激活烷基底物的Cl自由基。阿姆斯特丹大学Timothy Noël 小组报道了光催化C(sp3)‒H 快速直接酰基化和芳基化反应。在作者反应机理中，由于体积庞大的DT阴离子将负责激活烷基衍生物，因此可能会产生不同且选择性更高预期目标C（sp3）‒H酰化产物，与氯自由基（方案1c）的非选择性活化相反。此外，面对反应时间较长的缺点，作者推测使用连续流动的高通量光子光源，将在整个反应混合物提供强烈且均匀的辐照。这将大大加快整体反应速率，并可以大规模反应。

在经过条件筛选以后，作者对反应的普适性进行了考察。一系列含有不同官能团的芳基酰氯，烷基酰氯均可以得到酰基化产物，产率中等。该方法也可以用于天然产物的后期修饰，如脱氢胆酸和赤霉酸。各种烷基也能很好的参与反应，得到中等收率的酰基化目标产物。

再经过简短的条件优化以后，作者使用二甲基吡啶作为均相碱，以避免微反应器堵塞，能够大幅减少反应时间，从12-48小时到15-30分钟，产率中等。一系列芳基溴化物以及烷基化合物均可以的得到芳基化产物，产率良好。

为了解反应速率在流量和批处理设置之间的差异及其对所发展的方法中潜在影响，作者监测了两个反应的动力学曲线（方案1a）。虽然流程仅需5分钟完成，但批处理至少需要12小时。此外，当测量微流控反应器（方案1b）中模型反应的初始速率时，作者观察到光功率的增加伴随着更快的速率，这进一步突出了光强度对反应动力学的关键影响。最后，作者还进行了动力学同位素效应的大小（KIE，方案1c）。有趣的是，在流量和批处理设置中，作者观察到KIE为1.8，与速率确定步骤中涉及的HAT一致。综上所述，这些实验还表明，在微流控装置中使用更高的光强度可以通过增强C（sp3）–H键的光活化来提高整体反应速率，但对反应机理没有明显影响。

总之，作者报道了一种实用芳基化以及酰基化方法。通过微流控设置，使得转换只需5-15分钟，并且可以扩大反应规模。由于反应条件温和，该方法具有很高的官能团耐受性和区域选择性，可用于各种复杂生物的后期功能化。动力学研究表明，微流控环境和强光源的组合对反应的总体速率有影响，但不影响反应机理。

Doi: 10.1002/anie.202108987