催化不对称Darzens型环氧化:高对映选择性合成三取代环氧化物

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光学活性的环氧羰基化合物β-环氧羰基化合物)是合成生物活性分子的通用构件,在不对称合成的广泛应用中也是强有力的关键中间体。在各种合成方法中,不对称Darzens缩合反应和使用硫叶立德的Corey-Chaykovsky反应是使羰基化合物直接不对称转化为环氧化物的一种特别有效的方法。然而,除了少数催化方法外,这些反应的合成应用依赖于手性辅助方法或手性试剂介导的途径。使用重氮化合物进行羰基加成引发的羰基化合物的闭环反应是对这些变体的补充。自从龚流柱教授报道了用重氮乙酰胺作为叶立德合成αβ-Z-环氧酰胺化合物的催化对映体选择性版本的开创性研究以来,已经有一些报告使用重氮乙酰胺作为叶立德来合成双取代的αβ-环氧酰胺(方案1A)。然而,还没有成功的合成三取代环氧化物的研究,这些环氧化合物仍然是最多的。


近日,来自成均馆大学的Do Hyun Ryu教授课题组基于之前所发现的使用手性恶唑硼烷离子(CoBi)作为Lewis酸催化剂与重氮化合物的高对映选择性催化串联反应。通过重氮化合物与醛的亲核加成反应形成四面体中间体后,H-迁移和C-迁移(路径b)分别导致了光学活性β-酮酯和全碳季醛的构建(方案1B),在使用在邻氟苯甲醛中观察到了环氧化物的副产物。从而设想了乙二醛等吸电子取代醛与重氮化合物的反应将通过氧原子的直接闭合(路径c)来生成环氧化物。乙二醛衍生物与α取代重氮化合物的高效不对称反应为不对称合成具有光学活性的三取代αβ-环氧羰基化合物(方案1B)提供了一种有价值的方法。


首先,在双(三氟甲烷)磺酰亚胺活化的20mol%CoBI催化剂存在下,考察了苯乙二醛和叔丁基αβ-苯基重氮酯反应生成三取代α-环氧酯的对映选择性(1)。在-78°C的甲苯溶液中,用催化剂1a进行反应,以29%的产率生成了αβ-环氧γ-酮酯2aee90%Z选择性高(1,条目1)。同时,通过路易斯酸介导的重排反应,得到了60%β-酮醛3a。接着作者通过筛选不同的催化剂,得到了最佳的反应条件。


使用筛选的最佳条件,作者对底物范围进行了拓展,不管苯乙二醛上取代基的电子性质如何,都得到了高度对映体浓缩型三取代αβ-环氧酯2(2,条目4-10)。带有给电子基(4甲基或4-甲氧基)的苯乙醛具有较低的反应活性,但产率较高,具有良好的对映选择性(2,条目45)。强吸电子的4-硝基苯基-乙二醛和2-溴苯基-乙二醛由于生成β-酮醛3而降低了产率(2,条目710)。缩环乙二醛(2-萘乙醛)α苯基重氮酯反应,得到预期产物,ee99%(条目11)。该反应同样适用于含有杂环的底物。  

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接下来作者考察了各种取代芳香族重氮酯的Darzens环氧化反应(3)。各种含卤素和吸电子基团的芳香族重氮酯成功地反应生成了相应的环氧化物,产率高到极高,具有优异的非对映和对映选择性(3,条目1-57-9)αβ-环氧酯与重氮酯的不同酯基的不对称形成完全控制了对映体和非对映选择性(3,条目13-16)。三取代αβ-环氧酯2a的绝对构型是通过X射线晶体分析明确确定的(1)


在图2所示过渡态模型的基础上,观察到的用CoBi催化剂1e生成三取代αβ-Z-环氧酯的立体化学是合理的。苯乙二醛与催化剂1e的配位方式和苯基重氮酯的对映选择性羰基加成与在不对称Roskamp反应中观察到的相同。在图2所示的预过渡态组件4中。乙二氧基乙二醛与催化剂1e的配位方式和苯基重氮酯的不对称羰基加成反应相同,该基团有效地阻止了表面(背面)受到苯基重氮酯的攻击。由于乙二醛与苯基重氮酯之间的偶极-偶极相互作用,重氮酯与乙二醛的酯基远离乙二醛的醛基进行亲核加成反应。同时,π-π相互作用将乙二醛的苯甲酰基和重氮酯的苯基结合在一起。因此,苯基重氮酯从芳基重氮酯的表面(正面)亲核加成得到中间体5,然后在失去氮的情况下环合成三取代的αβ-Z-(2R3S)-环氧酯2a作为主要对映体。


最后,作者为了证明该产物具有应用价值,对产物进行了转化,用硼氢化钠进行螯合控制还原有效地得到了单一的非对映异构体环氧醇6a,产率为95%且光学纯度没有减少。醇6a随后与三氟乙酸环合得到光学活性αβ-环氧丁内酯7a。格氏加成与2-噻吩基{attr}3183{/attr}还以96%的收率成功地合成了单一的非对映异构体环氧叔醇6b,酸催化环合得到了4-二取代环氧-γ-丁内酯7b,收率为90%ee99%,这种结构存在于许多天然存在的生物活性化合物中,如ClavilactonesCoralloidolides,和Briaranolides。此外,用ZnNH4Cl还原环氧化物,以95%的产率合成了高度对映富集的叔基β-羟基酮8。环氧化物的Baeyer-Viliger氧化成功地提供了含有两个不同酯基的环氧化物9


综上所述,作者成功地开发了第一例催化重氮酯发生Darzens不对称环氧化反应。这种高度对映和非对映控制的合成方法以高产率提供了光学活性的三取代αβ环氧酯。得到的官能化程度高的酯可以很容易地转化为光学活性的αβ-环氧-γ-丁内酯和叔基β-羟基酮,而不会损失光学纯度。同时通过图2中的过渡态模型预测了产物的绝对构型。

DOI10.1002/anie.202108454


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