on style="text-indent: 2em;">金属催化烯烃不对称氢化是制备制备光学活性化合物最有效的方法之一。这一领域绝大多数是由手性膦配体支持的贵金属占主导地位。但贵金属的含量及价格限制了其工业应用。铁,作为地球上最丰富的过渡金属,价格低廉,具有生物相容性,而且具有环境友善。然而,由于缺乏合适的手性配体,铁催化的不对称烯烃氢化{attr}3139{/attr}具有很大的挑战性。近年来,铁催化烯烃高对映选择性氢化反应尚未见报道。作者认为寻找或设计高效的手性配体或合适的催化体系是解决这一问题的关键。浙江大学陆展教授课题组致力于丰富金属催化剂的手性配体设计,近日,作者设计了一种基于喹啉的N,N,N三齿手性配体,用于铁催化的1,1-二取代烯烃的微功能化高对映选择性加氢反应。其研究成果发表在JACS上。作者开始使用噁唑啉亚胺吡啶铁配合物时发现:反应虽然可以进行,但存在几个问题: {attr}3229{/attr})异构化反应得到难以去除的三取代烯烃; (2)反应的对映选择性适中; (3)转化的重现性也是一个问题。为了克服这些问题,作者提出了一种新的8-噁唑啉亚氨基喹啉(8-OIQ)配体,其中以喹啉骨架代替吡啶。下图概述了8-OIQ配体及其铁配合物的合成。
铁催化氢化反应在氢硅烷存在下顺利进行。此外,乙腈已是一种有效的提高选择性的添加剂。对手性催化剂的筛选作者表示Le为最佳配体得到转化率>99%和99%ee。在不含乙腈的条件下,反应可以顺利进行,但异构化产物占35%,说明乙腈对异构化副反应有抑制作用。没有氢硅烷反应不会发生。在无H2条件下反应能够进行,说明氢硅烷可以促进加氢反应,但效率较低。
随后作者考察了底物的适用范围。所有反应均可在12h内完成,苯环上的富电子和贫电子取代基,如醚、硅醚、烷基、氨基、 Bpin、硫醚和卤化物,均可耐受。由于空间位阻效应,烯烃与邻甲氧基苯基的反应能够顺利进行,但ee稍低。多环化合物和杂环化合物,如萘基(1o)、吲哚(1p)和吡啶(1q)也可以兼容。含有线性和分支纯脂肪族侧链(1r-1x)和苯基(1y)的烯烃易于转化为相应的产物,其ee为88-98%。外环烯烃的不对称氢化可以得到90% ee。含薄荷醇、冰片、金刚烷、香叶醇和松油醇的底物反应进展顺利得到95-97%ee。壬基1,1-二取代烯烃的高对映选择性加氢反应仍然是不对称烯烃氢化中的一大挑战。铁催化的壬基不对称氢化可以转化为壬基手性烷烃2ai,转化率为42%,ee为54%。
为了展示这种转化的实用性,在3 mol%催化剂存在下顺利地进行克级反应,产率为98% ,ee为98%。含两种不同的碳碳双键1aj可以以95%,93% ee得到2aj,其中三取代烯烃不受影响。
作者随后进行了一系列氘标记实验。d1-1a的反应得到d1-2a,没有任何氘原子损失(eq 1),这表明α-亚甲基没有参与反应。然后,d2-1a的反应得到d2-2a(eq 2),失去了烯烃末端位置上的少量氘原子。接下来使用D2的反应得到d3-2a,在苄基和甲基位置上有少量氢原子(eq 3)。使用氘硅烷进行反应,得到d4-2a,在苄基和甲基位置上有少量的氘原子(eq 4)。这些表明氢硅烷可能作为氢源来源参与催化循环。在氘硅烷与氢气的反应中观察到H-D交换现象,这表明铁催化剂可能与氢硅烷和氢发生氧化加成或σ键复分解生成另一种铁催化剂(eq 5)。使用固体腈(3-甲氧基苄腈)作为添加剂代替MeCN,反应顺利进行并且可以回收3-甲氧基苄腈(eq 6)。
根据氘标记的实验结果和文献资料,作者提出了一种可能的机制。在NaBHEt3存在下生成铁氢化物A的方法。通过烯烃配位和与A的插入反应,得到了1,2-插入的铁烷基物种B。B与氢硅烷经过σ-键复分解得到手性烷烃产物和与H2反应得到的铁硅基物种C,通过σ-键复分解得到A。不能排除B与氢发生σ-键复分解的可能性。MeCN的作用可能是阻止2,1-插入,也可能是通过2,1-插入抑制β-氢化物消除铁中间体生成三取代烯烃。
总结一下,作者首次报道了铁催化的烯烃高对映选择性氢化反应。设计合成了新型手性N,N,N-三齿配体及其铁配合物。氢硅烷和乙腈是提高加氢反应活性和选择性的有效添加剂。该方法使用1个大气压的氢气,操作简单,具有良好的官能团容忍性。通过氘标记实验提出了一个初步的机理。
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