on style="white-space: normal;">今天非常荣幸的和大家分享北京师范大学的杨清正教授、崔刚龙教授课题组最新发表在Angew. Chem. Int. Ed.上的工作。本推文由论文的第一作者滕坤旭倾心打造，在杨清正教授和崔刚龙教授指导下完成。光动力治疗（PDT）由于其小的侵袭性、低的毒副作用、高的时空选择性和可忽略的耐药性，在肿瘤治疗中引起了越来越多的关注，是肿瘤治疗研究的热点方向。PDT主要通过光敏剂药物在特定波长光照射下，敏化分子氧生成活性氧，诱导癌细胞死亡。根据敏化生成活性氧的机制不同，光敏剂可分为I型光敏剂和II型光敏剂。I型光敏剂能够与相邻底物以及分子氧通过电子转移或质子转移生成超氧阴离子自由基（O2−•）、羟基自由基（•OH）等活性氧物种；II型光敏剂则直接和分子氧通过三重态能量转移生成单线态氧（1O2）。Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 380-387. CA-Cancer J. Clin. 2011, 61, 250-281.目前报道的光敏剂主要是生成1O2的II型光敏剂，具有高度氧气依赖性，在肿瘤的乏氧微环境中会严重影响PDT的疗效，且在治疗过程中快速的氧气消耗会进一步恶化乏氧状态。与此不同，I型光敏剂氧气依赖性低，即使在严重乏氧条件下，也可以生成活性氧杀灭癌细胞。但是，I型光敏剂到目前为止还没有明确有效的设计策略，文献报道的纯I型光敏剂屈指可数，无重原子有机纯I型光敏剂尤为少见。自2017年加入杨老师课题组以来，我主要从事新型BODIPY敏化剂的设计合成及性能研究。BODIPY作为卟啉家族的近亲分子，具有摩尔消光系数大、光稳定性和生物相容性好、易于修饰的优点，被认为是未来极有可能用于临床光动力治疗的一类光敏剂，所以我们期望能够开发出性能优异的新型BODIPY光敏剂。自2011年Akkaya课题组首次报道了β,meso-BODIPY二聚体可以作为敏化剂敏化产生单线态氧以来（Angew. Chem. Inter. Ed. 2011, 50, 11937-11941），BODIPY二聚体引起了广泛关注，并陆续报道了一系列α,α-, β,β-, meso,meso-, β,meso-, α,meso-和α,γ-BODIPY二聚体，但是至今仍没有α,β-BODIPY二聚体被报道。我们推测，BODIPY缺电子的α位与富电子的β位连接的二聚体，可能会有一定的分子内电荷转移激发态特性，会增强系间窜越效率，有望作为敏化剂用于PDT。基于上述想法，我们首先设计合成了最简单的α,β-BODIPY二聚体(化合物1a)，晶体结构分析表明二聚体具有很好的平面结构，相较于BODIPY单体，吸收光谱显著红移，吸收很强，在有机溶剂中发光很弱，且没有检测到单线态氧生成，光热转换效率也不高。但是，细胞实验表明该化合物具有明显的光毒性，我们推测可能是生成了其他的活性氧物种，而不是常见的单线态氧。随后，通过O2−•探针以及电子顺磁共振，我们成功检测到了超氧阴离子自由基的生成，确定了I型光敏化机制。我们又合成了带有甲基位阻基团的α,β-BODIPY二聚体来证明平面结构的重要性，非平面结构的α,β-BODIPY二聚体没有明显的光谱红移，也几乎没有活性氧生成，印证了平面结构的重要性。此时，有两个问题我们还不清楚，1) 该化合物为什么能够高效的发生系间窜越。文献报道的能够敏化氧气产生活性氧的BODIPY二聚体的两个BODIPY基元均有较大的夹角，呈现正交结构，通过SOCT-ISC机制达到三线态，而我们的化合物不具备该结构特点；2) 为什么该化合物只通过电子转移敏化生成超氧阴离子自由基，而不发生能量传递生成单线态氧。为了解释上述两个问题，进一步理解专一产生超氧阴离子自由基的机制，我们进行了高精度的理论计算模拟及系统的光物理和电化学性能研究。结果表明该类光敏剂S1和T2间的能极差较小，有利于从S1系间窜跃到达T2激发态，随后通过快速的非绝热过程弛豫到T1激发态；其次，由于敏化剂的T1-S0能级差小于敏化分子氧生成1O2所需能量，从而抑制了II型光敏化过程的发生。通过激光闪光光解实验测得光敏剂激发三线态寿命可达微秒级，并且电化学分析表明该类分子具有较低的还原电位。上述特性使得该类光敏剂在光照条件下只能敏化氧气生成超氧阴离子自由基，而不生成单线态氧。为了进一步增加对该体系的认识，我们又设计合成了一系列α,β-BODIPY二聚体（化合物1b-1g）以及具有更长波长吸收的α,β-BODIPY三聚体2。由于化合物2具有更长的吸收波长（740 nm）和更大的摩尔消光系数(6.0 × 104 M−1 cm−1)，更有利于生物应用，所以我们以化合物2为例，通过细胞和活体实验系统研究了其光动力治疗效果，细胞实验表明，在常氧（21% O2）和乏氧（2% O2）条件下，化合物2都可以有效生成超氧阴离子自由基，杀死肿瘤细胞，并进一步通过活体实验证实了其具有优异的抑瘤效果。该研究工作首次报道了一类可专一产生超氧阴离子自由基、无重原子的I型BODIPY光敏剂，实现了在乏氧条件下对癌细胞的有效杀灭，并在活体小鼠中展现出了优异的抑瘤效果。文章中提出的专一I型光敏剂分子的设计策略，为发展I型光敏剂分子提供了新思路。一个课题，往往不会按照你的既定方向发展，在前期，我们会拿到一些稀奇古怪的数据，不知他们为什么会这么的与众不同，在这时，不要灰心，仔细认真的去分析数据，总结结果，查阅文献，多和老师或同学交流，胆大心细的你，肯定不会差（真情鸡汤）。非常感谢我的导师杨清正老师对我工作的指导帮助，不仅一直关心我的课题进展，更是一直耐心的和我交流，一步步引导我去思考，在整理文章时更是一句一字的指导修改，使我受益良多。也非常感谢北京师范大学崔刚龙老师和方维海院士在理论计算方面的支持，他们在我们对活性氧产生机制百思不得其解的情况下给予了最大的帮助，也要感谢陈文恺同学在理论计算方面的付出。同时，也非常感谢中国科学院理化技术研究所的刘艳红老师和陆珩老师分别在顺磁共振测试和激光闪光光解测试中的帮助。最后，感谢北京师范大学化学学院的支持以及实验室同学的帮助。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202106748
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