由于有机氟化合物的稳定性，反应活性和独特的生物活性，它们在药物化学和农业化学中得到了广泛的应用。相反，手性3,3-二取代的羟吲哚核心是重要的结构基序，在许多具有生物活性的天然环境中经常可以发现。因此，迫切需要开发对映选择性的方案来获得含氟的3,3-二取代的羟吲哚，因为将氟掺入这些羟吲哚分子中可以赋予它们新的生物学特性。确实，最近已经表明，将氟原子或三氟甲基基团引入羟吲哚分子的C₃可以增强其生物活性。虽然已经建立了制备手性3-氟化羟吲哚的对映选择性方法，在C₃上制备含有CF₃取代的季立体位碳中心的对映体富集的吲哚的方法相当有限。据作者所知，3-取代的羟吲哚的不对称自由基三氟甲基化是唯一已知的提供对映体富集的3-三氟甲基羟吲哚的反应，并且最近由Katayev及其同事公开（图1A）。

近年来，作为制备手性羟吲哚核的有效方法，苯胺系卤代芳烃的对映选择性分子内Heck反应已经出现。但是，对于这些不对称反应，仅对芳基或烷基取代的烯烃和底物进行了研究。含有CF₃-取代的烯烃的化合物尚未用于这种Heck型对映选择性环化反应。通常，对CF₃取代烯烃的Heck反应的研究比对普通烯烃的研究少得多，这在很大程度上是由于潜在的b-氟消除作用。只有一个利用Pd催化的Heck型环化的例子CF₃取代的烯烃，以及起始烯烃中的CF₃基团通过b-氟消除转化为CF₂基团。因此，用CF₃取代的烯烃开发Hecktype不对称环化反应以建立CF₃取代的四元立体构象中心仍然遥不可及。

在作者不断努力开发对映选择性方案以制备手性羟吲哚的过程中，作者对在C₃处含有三氟甲基化季立体中心的手性羟吲哚的合成感兴趣。作者预想到，碳钯化步骤产生的烷基钯物种（图1B中的I）将在g-碳中心包含氟原子，从而抑制了潜在的β-氟消除，从而使CF₃取代基保留在最终的吲哚产物中。本文中，作者报道了CF₃取代的邻碘丙烯酰苯胺与炔烃的高度对映选择性的钯和铜共催化的顺序Heck环化/ Sonogashira反应，以访问手性3,3取代的吲哚（图1B）。此外，作者还显示出其他烷基或芳基取代的邻碘十二烷基腈经过该不对称反应，得到具有优异对映选择性的炔丙基取代的羟吲哚。

作者通过确定可靠的反应条件和CF₃取代的邻碘代丙烯酰苯胺1a与苯乙炔（2a）之间的反应的选择性钯催化剂，从而尝试合成手性3-三氟甲基化的吲哚，从而开始了对这种顺序不对称Heck / Sonogashira{attr}3122{/attr}的研究。3a。表1总结了所选评估实验的结果。 

首先，作者选择了由[(H₃-C₃H₅)PdCl] ₂和Josiphos衍生物L1原位生成的钯催化剂，以测试该模型反应的各种铜助催化剂，碱，溶剂和温度，发现在叔丁醇中进行的反应在20个小时内于20小时内在CuI作为助催化剂和DABCO / Ag₃PO₄作为碱的条件下完全转化为1a。该反应在分离时以75％得到所需的羟吲哚产物3a，但是具有适度的对映选择性（72％ee）。随后，作者在这些确定的反应条件下评估了该反应的一系列手性配体。首先，作者测试了Josiphos家族（L2-L6）的其他几种手性配体的反应。用含L2的钯催化剂进行的反应仅产生痕量的环状产物3a（<5％），该反应的主要产物是未环化的化合物3a&apos;，其是通过1a和2a之间的直接Sonogashira偶联形成的。令作者高兴的是，用L3-连接的钯催化剂进行的反应提供了具有高对映选择性（91％）的3a，尽管收率很低（35％）。特别地，使用L4的反应进行至1a的完全转化，以优良的对映选择性（97％ee）提供3a，产率为85％。由L5或L6（两个在两个膦原子上均带有芳基的Josiphos衍生物配体）生成的催化剂对这种Pd催化的转化的对映选择性较低。此外，作者还测试了其他手性配体，例如(R,R,S,S)-双磷酸（L7），(S)-联萘酚（L8），(R)-二氟（L9）和(S)-ⁱPr-Phox（L10），但这些反应以低收率或适度的对映选择性产生了3a。

借助已确定的催化剂和可靠的条件，作者研究了CF₃取代的碘代丙烯酰苯胺和炔烃的对映选择性转化的范围，结果总结于表2中。

碘代丙烯酰苯胺在苯胺氮原子上包含多个取代基，例如甲基（1a）中的对甲氧基苄基（PMB，1b）和苄基（1c）与2a反应，以高收率和高对映选择性（> 95％ee）得到手性CF₃取代的羟吲哚3a–c。单晶X射线将3c的绝对构型指定为S衍射分析。另外，在苯甲酸酯上含有氟（1d），氯（1e），溴（1f），甲基（1g）和甲氧基（1h）等各种取代基的其他CF₃取代的邻碘丙烯酰苯胺也与之反应。 1a，得到具有出色对映选择性（96-98％ee）的手性羟吲哚3d-h。此外，作者还表明，大量的芳基和烷基取代的末端炔烃（2i–p）与1a反应生成相应的手性羟吲哚（3i–p），收率良好（46–82％），对映选择性极好（96–98％ee）。

由于烷基或芳基取代的o-碘代丙烯酰苯胺与末端炔烃之间不对称的Pd / Cu催化的顺序Heck / Sonogashira偶联来访问含有季立体中心的恶唑，因此作者随后将研究扩展到非CF₃取代的碘代丙烯酰苯胺，结果总结在表3中。

在为CF₃取代的邻碘丙烯酰苯胺所确定的反应条件下，底物4a，1a的CH₃同源物与2a反应以分离得到高产率的羟吲哚5a（95％），但是仅具有适度的对映选择性（62％ee）。通过评估其他Josiphos衍生物配体（L1-L6），作者发现在存在L2的情况下，4a和1a之间的反应不仅得到高产率（90％）的5a，而且与优异的对映选择性（96％ee）。当通过这种配体/钯的组合进行催化时，在烯烃单元和苯胺氮原子上含有各种取代基的各种邻碘丙烯酰苯胺与2a反应，以高收率（80-95％）和高对映选择性（92生成相应的手性羟吲哚） –97％ee）。该反应显示出良好的官能团耐受性，并具有多个反应性基团，例如甲氧基甲基（5d），甲硅烷氧基醚（5h），氯（5j和5p），溴（5k），氰基（5l）和羧酸酯（5n）在标准反应条件下是可耐受的。

这些对映选择性的Pd / Cu催化的Heck / Sonogashira偶联反应的手性羟吲哚产物可以经历几种对映体特异性的有机转化（方案1）。

例如，可以用CAN除去3b中的PMB基团，以73％的收率提供未保护的羟吲哚6，同时保持炔烃功能完整（方案1A）。使用TBAF可以轻松地除去3o的甲硅烷基，从而以85％的收率生成末端炔烃产物7（方案1A）。另外，使5a的炔官能团与羟吲哚核中的苯基环合，以75％的收率形成三环化合物8（方案1B）。通过单X射线晶体衍射分析获得的8的结构证实了5a的绝对构型。类似地，尽管收率较低，但3a也要经过这种环化处理才能得到化合物9（方案1B）。CF₃-和CH₃-取代的炔烃官能团羟吲哚（3l和5a）可以在Lindlar催化剂存在下进行顺式半氢化反应，分别以100％对映体特异性的高分离产率得到Z构型烯烃10a和10b（方案1C）。此外，臭氧分解10a和10b分别以高收率得到了手性含醛的吲哚11a和11b（方案1C）。为了突出这种Pd / Cu催化的Heck / Sonogashira偶联剂的合成效用，作者展示了EGIS-12,233的对映选择性合成，是一种有效的和选择性的5-HT6 / 7受体拮抗剂，通过催化5p加氢，然后除去甲氧基甲基保护基（方案1D）。

总而言之，作者已经开发了一种高度对映体选择性的方案，可以通过Pd / Cu催化的不对称Heck / Sonogashira偶联反应来合成手性含吲哚并含有四级立体异构中心，特别是三氟甲基化的手性吲哚。在含有Joshiphos衍生物配体L2或L4的手性钯催化剂的存在下，各种各样的邻-碘丙烯酰苯胺与末端炔烃反应，以高收率和优异的对映选择性提供相应的手性羟吲哚。通过标准的官能团互变，手性羟吲哚产物可以容易地转化为几种其他的羟吲哚衍生物。因此，这种对映选择性的Pd / Cu催化的Heck / Sonogashira顺序反应提供了一个通用的平台，可用来合成多种含有季立体中心的羟吲哚化合物。