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目前对于C-H键活化策略的趋向是避免使用贵金属;使用经济、无毒、容易获得的催化剂;对非活性的C(sp3)-H键进行官能团化。本文,Eric Meggers课题组提出了一种通过铁-菲咯啉催化,高效地使活性的和非活性的C(sp3)-H键胺化。
图 1
作者首先以1a作为模板底物对反应条件进行了筛选。作者以DCM为溶剂仅加入FeBr2,就得到了C-H键胺化的产物,虽然仅有8%的产率(entry 1)。将催化剂换成Fe(OTf)2和FeCl2.4H2O后,产物都有略微的提升(entries 2-3)。接着,作者以FeCl2.4H2O做催化剂,对当量比、配体、碱、溶剂、温度等进行了筛选,发现在10 mol%的催化剂量,加入20 mol%的菲咯啉为配体、三倍当量的Na2CO3在MeCN中50℃下反应,以99%的产率得到了目标产物(entry 9),且该反应在非惰性环境中也不会受到影响(entry 10)。
图 2
在最佳反应条件下,作者对底物进行了拓展。在二级碳的C(sp3)-H键胺化中,在N上含有各类烷基取代基(2-6)、三甲基硅甲基(7)、炔丙基(8)以及未保护的N-H(9)基团都能较好地进行反应。
对于活性的C(sp3)-H键,在C上苯基取代的对位上含有吸电子和给电子基团都能很好地反应(10-16),对于位阻较大的间位和邻位的取代也可以以很高的产率得到目标产物,但苯环上不含有取代基的底物进行反应,产率下降到32%(23)。此外,除苯环外,萘环(19-20)、噻吩(21)、{attr}3187{/attr}(22)烯丙基、炔丙基等在C上进行取代都能较好的反应。含有苯基和甲基取代的三级碳(30)参与反应,也可以以95%的产率得到目标产物。值得一提的是,对于C(sp2)-H键也可以进行反应(31)。
作者接着对具有非活性的C(sp3)-H键的底物也进行了拓展(图 3b)。惊喜的是,非活性的二级和三级碳都能进行反应,且大都能以适中的产率得到目标产物。
图 3
作者发现当含有多个可以胺化的C-H键时,会存在竞争反应。根据实验可知,苄基位的反应活性比未活化的亚甲基位的反应活性要高(44:44’ = 3.8:1)而苄基位的反应活性又与三级碳位的反应活性差不多(45:45’ = 1.1:1)。
而对于更加倾向于生成六元环还是五元环,这取决于C-H键位的活性。活化苄位生成六元环和活化非活性的亚甲基位得到五元环的反应活性差不多相等(46:46’ = 1:1),而当苯基的对位存在给电子基团甲氧基时,反应更加倾向于生成六元环产物(47:47’ = 1:1.6)。当生成五元环的碳位被完全封锁时,只得到六元环产物(图3 29)。
图 4
最后作者对反应机理进行了研究。以(Z)-1b为底物,得到的产物主要以E式为主,说明该反应经过一个烯丙基自由基中间体(图5a)。作者又以(S)-1c为底物反应,得到了消旋的产物,说明表明在C-H键胺化过程中失去了立体化学选择性(图 5b)。最后作者又进行了氘代实验,在平行试验中其KIE = 1.2(图 5c),说明C-H键的断裂不是决速步;在分子内的竞争反应中,KIE = 2.2(图 5d),这与逐步自由基机制中C-H和C-D键均质裂解的速率不同是一致的。所以作者认为决速步可能是N-O键的断裂。
图 5
根据以上实验结果,作者提出了可能的反应机理。催化剂与N配位,且在碱的脱质子化下得到中间体Ⅰ,再经过1,5-质子转移得到自由基中间体Ⅱ。随后迅速建立新的C-N键(III)。释放出目标产物,且重新得到催化剂形成催化循环。
图 6
综上所述:
- <li>
反应条件温和,且对湿气或空气不敏感。
C-H胺化反应具有很高的普遍性,适用于苄基,烯丙基,炔丙基和完全未活化的脂族C(sp3)-H键,甚至适用于C(sp2)-H键。
形成的咪唑烷基-2-酮是生物活性化合物,并且是有价值的邻位二胺前体中的重要基序。
本文以经济、无毒、易得的FeCl2.4H2O为催化剂,且也无需复杂的有机配体,以很高的产率得到C-H键胺化产物。
Efficient Amination of Activated and Non-Activated C(sp3)-HBonds {attr}3227{/attr} Simple Iron-Phenanthroline Catalyst
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