导读：

从烷烃C(sp³)-H键中提取氢原子（HAT）以生成烷基自由基是烷基化反应中一种很有前途且未被探索的策略，但该策略存在化学计量氧化剂的使用、过量烷烃的使用、有限的底物范围等缺点。近日，加拿大麦吉尔大学李朝军教授课题组报道了一种无需化学氧化剂，通过光诱导双重催化体系实现的烷烃和杂芳烃之间的交叉脱氢偶联反应（CDC）。同时，该双重催化体系涉及原位生成的氯自由基促进烷基自由基的生成（Cl循环），以及利用钴肟催化剂实现制氢的过程（Co循环）。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-021-24280-9）。

（图片来源：Nat. Commun.）

正文：

烷基自由基是有机合成中最基本的中间体之一，是快速构建分子的重要途径，可由功能化前体（如脂肪族羧酸、硼试剂、卤化物等）生成。从非官能化烷烃中直接生成C(sp³)自由基则是一种更直接和可持续的方法。然而，由于键解离能高（BDEs），目前涉及C(sp³)-H键均裂的策略主要依赖于溴、氮、氧等为中心亲电杂原子自由基的氢原子转移（HAT）策略，但需使用强还原催化剂或强氧化剂，且底物中C(sp³)-H键之间的位点选择性存在巨大的挑战（Fig. 1a）。氯自由基是一种有效的HAT试剂，可以裂解各种C(sp³)-H键。在氯化物到氯自由基的HAT反应中，主要涉及四类反应：a）在光热条件下从Cl⁻到光催化剂的直接单电子转移（SET）；b）金属氯化物的配体向金属电荷转移（LMCT）；c）Cl₂的光解；d）氯硼酸盐和氧自由基之间的双分子均裂取代（S_H2）反应（Fig. 1b）。此外，Minisci烷基化反应涉及杂芳烃和亲核烷基自由基之间的偶联，其中烷基自由基的生成是反应的关键步骤，且具有步骤和原子经济性。在此，作者设想，是否能够将氯自由基介导的烷基自由基生成与Minisci烷基化反应相结合，从而实现脂肪烃和杂芳烃之间的脱氢Minisci烷基化反应（Fig. 1c）。同时，作者提出了一种可能的催还循环过程（Fig. 1d）。首先，激发态杂芳烃I在辐照下氧化Cl⁻生成Cl·，并从烷烃2中进行氢原子的提取形成烷基自由基。随后，将烷基自由基与另一当量的杂芳烃1-H⁺进行加成，然后除去氢原子得到所需的烷基化杂芳烃3-H⁺。同时，为了有效地淬灭生成的自由基中间体II，作者将一种易于获得的钴肟催化剂[Co(dmgH)₂(py)]Cl引入体系，不仅可以防止中间体II的过度还原，而且还可作为末端氧化剂用于烷基化中间体III的重新芳构化，并释放出H₂。

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以2-苯基喹啉1a与环己烷2a（三当量）作为模型底物，进行了大量条件的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当使用20 mol%的Bu₄NCl为氯盐，5 mol%的[Co(dmgH)₂(py)]Cl为催化剂，同时加入三当量的三氟乙酸，可在氯仿溶剂中光照条件下反应，即可获得80%收率的偶联产物3。

（图片来源：Nat. Commun.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对脂肪族烷烃的范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，含有5-12个碳原子的环状烷烃、桥联的降冰片烷/金刚烷和环戊酮均可与1a顺利反应，获得产物3-11。甲苯衍生物可在苄位进行偶联反应，获得苄基化杂芳烃产物11-14。其次，当使用乙醚作为底物，可获得乙基化喹啉15。当使用1,2-二甲氧基乙烷（DME）作为底物，可获得脱乙氧基化产物16。值得注意的是，若将酸降低至1.2-2当量，可获得醚化合物17和18。四氢呋喃和甲醇衍生物均发生C-O键的裂解，获得产物19-22。当使用四氢吡喃衍生物时，可获得产物23-26。此外，胺类衍生物（如酰胺、磺酰胺和磷酰胺）的α-C(sp³)-{attr}3136{/attr}均成功反应（27-34）。值得注意的是，杂芳烃1a和三当量未活化烷烃3e的克级实验可获得54%收率的产物7。

（图片来源：Nat. Commun.）

紧接着，作者对杂芳烃底物1的范围进行了扩展（Fig. 3）。一系列喹啉衍生物（35-48）、吡啶衍生物（49-53）、异喹啉衍生物（54-56）、嘧啶衍生物（57和58）、吡嗪衍生物（59）、喹喔啉酮衍生物（60）和嘌呤衍生物（61-63），均可与环己烷2a顺利反应。值得注意的是，该反应具有良好的官能团耐受性，可以耐受卤化物、氰基、乙酰基、酯、氨基等。同时，该策略也可用于一些药物分子的后期衍生化实验，如64-68。

（图片来源：Nat. Commun.）

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Fig. 4）。首先，在1a和2a的标准反应体系中加入TEMPO或BHT，反应受到明显的抑制，且通过GC-MS检测到自由基加合物69的生成，从而表明反应涉及烷基自由基的生成（Fig. 4a）。同时，通过烯烃70、2a和1a的自由基捕获实验，也观察到烷基自由基的生成，且分离出环烷基化产物71（Fig. 4b）。其次，使用72和1a进行烷基化反应，获得环氯化合物73，表明在反应过程中形成了氯自由基（Fig. 4c）。同时，由于未观察到烯基二氯化产物，氯气可能不是该反应体系中的活性中间体。相反，在无杂芳烃和氯化溶剂时，当72用Bu₄NCl和钴肟催化剂照射时没有发生环氯化，表明LMCT诱导的钴肟催化剂产生的氯自由基在该反应中可能不起作用。此外，使用环己基氯（74）与1a反应，未获得目标产物3a，表明化合物74不是环己基自由基的活性中间体（Fig. 4d）。通过光开关实验表明，连续照射对于产物形成至关重要（Fig. 4e）。平行和竞争的动力学同位素效应的k_H/k_D分别为1.64和1.56，表明烷基C-H裂解可能不是决速步骤（Fig. 4f）。GC-TCD分析显示，反应存在H₂的释放（Fig. 4g）。最后，通过荧光猝灭实验，仅在酸存在下观察到激发态的杂芳烃1a和Cl⁻之间的强相互作用，强调了TFA在将杂芳烃质子化以进行Cl⁻氧化中至关重要（Fig. 4h）。综上所述，反应涉及自由基生成（R·和Cl·）和制氢的反应途径。

（图片来源：Nat. Commun.）

总结：加拿大麦吉尔大学李朝军教授课题组报道了一种光诱导烷烃和杂芳烃之间的脱氢Minisci烷基化反应，且无需化学氧化剂的使用。机理研究表明，通过Cl^-和激发态的杂芳烃之间的SET直接生成Cl·。此外，克级实验以及相关药物分子后期的衍生化实验进一步证明了反应的实用性。

on label="Powered by 135editor.com">