叔碳中心形成大位阻的C—O醚键的化学研究

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包括SN1和SN2在内的亲核取代是经典且可靠的反应,但一个严重的缺点是它们对于大体积的亲核试剂和手性叔烷基亲电子试剂都不耐受合成手性季碳中心。经由{attr}3129{/attr}的SRN1反应是用于进行大体积亲核试剂和烷基卤化物的取代反应的另一种常规方法,但是不能使用手性叔烷基亲电试剂。因此,利用手性叔烷基亲电试剂和大体积的亲核试剂进行立体定向亲核取代反应还没有得到很好的研究。在本文中,描述了叔烷基醇与非手性或{attr}3182{/attr}-溴酰胺作为叔烷基源的反应,用于形成在氧原子上具有两个不同叔烷基的立体保留的大位阻醚化合物。

包括SN1和SN2反应在内的烷基亲电试剂的亲核取代是公认的有机反应,对于以可预测的方式安装烷基片段极为有用。反应过程是明确的,但是存在一些问题:1)叔烷基亲电试剂和大体积亲核试剂的反应性较低,2)用手性叔烷基亲电试剂的反应立体选择性取代是困难的。通过电子转移过程的单分子自由基亲核取代(SRN1)对位阻不敏感,因此适用于叔烷基化,但没有立体选择性,因为烷基自由基是关键的中间体。在这种情况下,我们期望产生手性季碳中心的手性叔烷基亲电试剂的亲核取代将补充当前的亲核取代化学。

这一领域的最新研究进展包括手性叔烷基亲电试剂和小亲核试剂如叠氮化物、异氰化物、羧酸盐和其他碳亲核试剂的立体专一取代。Hayashi和Mukaiyama报道了在磷化合物和叠氮化物存在下,手性叔烷基醇被2-磺基苯并噻唑立体定向取代以生成转化产物的方法.Mascal报道了叔烷基氧鎓盐(1,4,7-三甲基氧杂三喹烷)的SN2反应。Shibatomi和Iwasa报道了手性卤代丙二酸酯作为叔烷基亲电体的立体选择性SN2反应,这是通过立体反转而产生的。后来,Park小组延伸了这一反应。Shenvi等人的研究小组发现,手性三氟乙酸叔烷基酯的类SN1反应可通过离子对产生反转产物。Baik和Cook等人和Samec等人的研究报道了铁路易斯酸活化的手性叔烷基醇的进行立体反转分子内SN2反应。

通过使用Williamson醚合成或其他SN2或SN1反应来构建很难形成大位阻的醚键。该领域的相关进展包括加氢烷氧基化,醇类脱水和金属催化的烷氧基化。最近Krti报道铜催化非手性阿尔法ɑ-溴羰基化反应的叔烷基源研究。然而,具有立体保留的叔烷基取代反应仍然具有挑战性。为了完成保留性的取代反应,有时会使用手性刚性多环亲电试剂。尽管对用于合成醚的亲核取代反应进行了大量研究,但尚未建立具有固有反应性和叔碳原子立体选择性(特别是保留性)的反应。

在铜盐存在下对α-溴羰基化合物的研究过程中,我们发现α-溴酰胺(1)与叔烷基醇(2)作为叔烷基源在没有铜盐的情况下反应生成大位阻的醚键。我们预期亲电试剂的反应性将取决于卤代碳原子上三个取代基的大小(或亲核试剂的大小),但是借助酰胺部分可顺利获得相应的产物(3)(相邻效应或形成氮丙啶酮)。此外,经过仔细的实验,我们发现反应发生并保留,其中亲核试剂在离去基团的正面正式攻击。

α-溴酰胺(1)已用作合成中间体,其中,强碱存在下从1生成氮杂环酮(α-内酰胺)是众所周知的化学方法,Sheehan和Lengyel在1968年对其进行了总结。例如,t-BuOK和相关的醇与氮杂环酮反应生成相应的醚。氮杂环酮的基本反应性已被深入研究,而立体定向反应仍具有挑战性。通常,手性1和亲核试剂的反应产生具有保留的相应产物,其中发生两次SN2反应。Quast,Maran和D'Angeli报告了这种反应中间体的立体特异性,但只有具有手性仲烷基的氮杂环酮才可以用作亲电试剂。另一方面,在氮丙啶酮和相关化学中尚未研究叔碳原子上的立体定向反应。在此,我们报告了我们在使用α-溴酰胺的亲核取代反应中叔碳原子的固有反应性和立体选择性方面的工作。

与非手性底物的反应:我们在室温下在碳酸铯存在下检测了具有仲或叔酰胺,酯或酮的α-溴酰胺(1)的反应性。N-苯基和苄基取代的1a1b与中性和大体积的亲核试剂t-BuOH2a)的反应,分别在82%和65%(72 h)内生成3a3b,但是对类似的仲酰胺(1c1d)无效。具有N-烷基部分的1b的反应性比具有芳基的底物的反应性慢。Cs2CO3优于K3PO4和K2CO3。课题组担心1可以在碱性条件下进行E2消除以生成甲基丙烯酰胺,但未获得这种副产物。NH酸度可能通过酰胺阴离子的电子转移来激活C—Br键。尽管酰亚胺1d的NH与其他酰胺相比具有较强的酸性,但未获得3d并回收了起始原料。具有叔酰胺(1e1f),酯(1g)和酮(1h)的底物也没有反应性,可能是由于缺少电子供体(酰胺阴离子)。具有氨基的伯酰胺没有给出任何产物。我们还研究了额外的电子给体(例如作为超电子给体的N-苯基苯甲酰胺)促进反应的作用,但在存在N-苯基苯甲酰胺的情况下1f(或1g1h)和2a的反应未得到3f。当相应的氯化物(1a-Cl)进行反应时,延长反应时间后获得3a

在优化的反应条件下考察了各种溴酰胺(1)和醇(2)的反应性。具有C=C双键,C—Br键,环状结构或硅烷醇基团的醇可与1a平稳反应,以高收率(3j3p)产生拥挤的醚,而金刚烷醇2b的收率低至3i。在该反应中,伯,仲和叔烷基醇(MeOH,i-PrOH,t-BuOH)可以用作底物。反应速率为伯>伯>叔。在该反应中可以使用位阻醇,但是位阻较少的伯醇的反应是最快的。实际上,当进行各种二醇(4)的反应时,选择性显然取决于空间位阻。我们还用烯醇作为醇进行了反应。1a6作为烯醇前体的反应生成相应的醚产物7,产率为56%。通过X射线分析确定7的结构(参见SI)。检查了具有取代的芳烃(1i-1m)的α-溴酰胺。给电子基团和吸电子基团均可用于此反应,产率范围为52%-82%(3q-3u)。具有肉桂基部分的化合物1m给出52%的3u收率,但未观察到副产物。我们还检查了在羰基α位置(1n1t)具有不同程度的空间体积的底物1的反应性。结果,各种长度的烷基链显示出良好的反应性(3v-3bb)。最后,我们考察了各种底物组合,并以中等至良好的产率(3cc-3hh)获得了大位阻且功能化的醚化合物。整体官能团的兼容性良好。例如,可以从相应的底物合成具有环氧化物(3x3dd),伯烷基—Br键(3v),杂芳烃部分(3z3gg)或末端炔烃(3ee)的醚。

3v3x的结果表明该反应不包括简单的离子取代反应,因为在伯烷基—Br键或环氧化物部分没有发生t-BuOH的亲核攻击。有趣的是,在酰胺氮原子上具有酚部分的α-溴酰胺进行分子内醚化反应,以42%的产率产生3i。经典的SN2反应和当前的8(同时具有伯Csp3—Br和叔Csp3—Br键)结合产生了有趣的双醚化产物10,产率很高。在该反应中,t-BuOH(2a)与叔Csp3—Br键选择性地反应,伯Csp3—Br键保持完整。还可以利用与这些醚化反应有关的反应条件获得更多优势,以实现环化反应。我们预期11的反应将产生低聚醚,但以64%的收率获得C-H环化产物1212可能是通过自由基或相关的电子转移过程生成的。在炔丙醇(13)反应的情况下,发生醚化然后进行加氢酰胺化反应生成了六元环14,产率为53%。

与手性底物的反应:接下来,我们用醇(2)进行了立体异构取代了富含非对映体的烷基溴(115)。

当使用具有(R)-苯乙醇片段(15a15c)的溴化物时,两种非对映异构体均能与2c平稳地反应,具有较高的非对映特异性(ds),尽管1515'(具有相反的非对映异构体)的非对映特异性略有不同。这可以归因于可以用作手性助剂的(R)-苯乙醇片段。但是,在1q(96:4 dr)反应的情况下,相对于α-碳在远端位置,具有薄荷基片段(l),产生3y的ds为91%(使用AcOEt代替MeCN有效提高了产量)。该结果表明不需要手性助剂来进行非对映富集的α-溴羰基化合物(115)的立体特异性取代。α-氯代羰基化合物(15d15'd15''d)也与各种醇(2)反应,以高产率以良好的产率生产相应的产物(16 d-16 h)。相应的α-芳基取代的溴化物太不稳定而不能进行反应。当反应在15d15'd(具有相反的非对映异构体)下进行时,两个非对映特异性都很高,表明(R)-苯乙基片段不影响立体特异性取代。

然后,我们使用(S,R)-15b检查该反应是否发生了保留或转化,并且观察到该反应以立体保持方式进行。纯化主要异构体后,通过16i的X射线分析确定绝对构型。



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