酰胺键是化学工业和学术界广泛使用的反应原料之一，因为该官能团广泛存在于许多药物，多肽，农药和材料中。此外，已知酰胺键对于调节蛋白质和其他基于小分子的药物的结构和功能至关重要。因此，酰胺官能团的合成在现代研究中有着至关重要的作用。

合成酰胺键最常用的方法是使用羧酸和胺缩合形成酰胺键。水不相容性和大量的有机废料的产生使得该方法适用性并不是很广，特别是在化学生物学合成应用中。在过去的二十年中，已经报道了许多经典的酰胺键形成反应，这些反应克服了传统方法的局限性。例如α-酮酸-羟胺（KAHA），和酰基三氟硼酸钾（KAT）反应，这些反应都具有高度的化学选择性，可以在温和的水性条件下发生。然而它们也有反应速率慢，底物适用性等问题。

天津大学的Rajavel Srinivasan教授报道了利用简单易得的酰基硅烷与羟胺反应，通过形成更稳定的Si-O键来驱动反应得到酰胺。

作者首先对条件进行了筛选，使用酰基硅烷1d和羟胺2a‘做为模板底物，首先在没有任何添加剂的情况下筛选了极性溶剂，DMSO，CH3CN和t-BuOH（entry 1）但是并没有没有产物形成。接下来，作者使用CH3CN作为溶剂进行反应，反应两小时后，用HCl（0.4 mL）作为添加剂，分离出60％的产物3a（table2）。之后选择CH3CN作为溶剂，并筛选了各种有机酸，包括甲酸，草酸和柠檬酸。在反应了两个小时后，酰胺产物3a分别得到了78％，92％和96％的分离收率（table 3-5）。当反应在CH3CN / H2O中以1:1的比例在0.1M柠檬酸存在下进行时，反应在15分钟内以99%收率完成（table 6）。当用其他极性溶剂（例如t-BuOH，DMSO和DMF）代替乙腈共溶剂时，产率分别降至85％，72％和75％（table 7-9）。最后，该反应可在不存在任何有机助溶剂的情况下在水中进行，产率为61％，但由于起始原料不溶于水，在2小时后反应仍没有完全。

在优化的反应条件下，作者研究了各种酰基硅烷1a-1l与芳烷基羟胺2a'的底物范围（Scheme 1）。酰基硅烷1a与2a'反应，仅在15分钟内即可以99%的产率获得所需酰胺3a。类似地，烷基酰基硅烷1b在15分钟内得到了93％产率的酰胺3b。由具有不同空间和电子性质的取代基（-CH3，-tBu，-OCH3，-COOCH3，-Cl和-Br）组成的芳基酰基硅烷1c-1k顺利进行反应，以91-99％的产率得到所需的酰胺3c-3k。噻吩酰基硅烷1l也顺利进行反应，以96％的收率得到所需酰胺3l，所有这些反应在30分钟内完成。

接下来，作者又探索了羟胺的底物范围，带有叠氮化物部分的羟胺2a与酰基硅烷1a平稳反应，以99%产率得到酰胺4a。羟胺2b-2e与酰基硅烷1a顺利连接，以98%-99%收率得到酰胺4b-4e。带有反应性官能团的羟基胺，例如醛（2f），酮（2g），酯（2h），炔烃（2i），醇（2j）和Fmoc保护的胺（2k）与酰基硅烷1a平稳反应，得到所需的酰胺4f-4k，产率为94-99％。此外，衍生自带有游离氨基的L-苯丙氨酸的羟胺2l与酰基硅烷1a和1d平稳地反应，分别以92％和94％的收率得到所需的酰胺4l和4l'。游离氨基未受影响。

随后，在标准条件下用酰基硅烷1a与小分子药物（2m-2s）反应，以93-98％的收率得到了酰胺修饰的药物4m-4s。对药物中存在的各种杂环支架也具有良好的耐受性。将功能化的基于二肽的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂卡托普利与酰基硅烷1a偶联，以93％的收率得到酰胺产物4t，保留了完整的游离硫醇基。此外，带有游离羧酸基团的三肽2u也能与酰基硅烷1a有效反应。其他反应性基团，包括色氨酸中吲哚部分的游离–NH和酪氨酸单元中的酚–OH，在该条件下完全不受影响。以83％的产率获得了所需的修饰的肽4u。最后与生物活性化合物（包括雌酮，赤霉素和生物素）的羟胺均与酰基硅烷1a有效反应，从而以86-98％的优异收率得到各自的酰胺（4v-4x）。

最后作者探索了反应的条件，在加入TEMPO后反应的收率并没有影响，表明了该反应并不是通过自由基的途径来进行的。作者猜测有两种途径来进行反应，第一步是羟胺的氮亲核进攻酰基硅烷的碳基碳形成半缩醛中间体a，在途径A中，中间体a通过1,2-硅烷迁移重排形成新的SI-O键得到亚胺b，亚胺b在酸性条件下水解得到c互变异构得到产物e。途径B则类似1,2-硅烷迁移得到d再水解得到产物e。

Chemoselective amide-forming ligationbetween acylsilanes and hydroxylamines under aqueous conditions

10.1002/anie.202012459