近日，香港科技大学孙建伟教授课题组和南方科技大学李鹏飞教授课题组合作首次实现了吲哚的不对称催化氧化重排，高效获得对映体纯的螺环吲哚酮 (Scheme 1c)。作者假设不对称催化卤化吲哚-3-位置可能生成对映选择性的3-卤代吲哚中间体。由于卤素良好的离去能力，随后的定向重排就能在温和的条件下进行。

作者首先以BOC保护的氢β-咔啉1a作为模板底物，NBS作为氧化剂，手性磷酸（CPAs）作为催化剂，THF作为溶剂(Table 1)。0℃下，1a的反应在30min内基本定量生成所需的产物2a。以A1为催化剂观察到非常低的对映选择性 (18% ee, entry 1)。随后的筛选确定B3为最佳催化剂 (entry 6)。通过将H2O/THF的比例从5：7降低到1：7，将对映选择性提高到44%ee (entry 7)。使用选择氟和NCS作为氧化剂得到消旋产物 (entries 8-9)。使用NIS导致对映选择性增加(91% ee, entry 10)。其他的卤素氧化剂并未很好的提升对映选择性 (entries 11-13)。其他的溶剂反应都不是很好(entries 14-15)。最后，将反应温度降低到-45℃，使对应选择性提高到95%ee。为了避免冻结，水的比例也降低了(entry 16)。

在拓展底物的范围内，NIS的当量增加到1.5，以缩短反应时间 (Scheme 2)。在此条件下，一系列四氢β-咔啉反应生成吡咯烷基-螺环吲哚酮，具有良好的产率和对映选择性。吲哚环上的各种取代基除2i外，不影响良好的结果。温和的条件下耐受不同的官能团，包括芳基卤化物、乙醚、硅油保护醇和酯。不同的N-保护基团也是兼容的。

这一过程还可以对映选择性合成四氢呋喃-螺环吲哚酮(Scheme 3)。另一个重要的核心发现在不同的天然和生物活性分子。进一步的条件优化表明，催化剂A4能够诱导这类分子的良好对映选择性 (see the SI for details)。

1d的1mmol的反应成功的生成了产物(R)-2d (Scheme 5)。随后简单的步骤合成了天然产物 (–)-horsfiline(Figure 1)，与以前的合成相比，作者的方法更有效，不需要手性辅助。

基于上述结果，作者提出了一种可能的机制(Scheme 7)，反应开始于吲哚3位置的快速可逆卤化，生成外消旋中间体I。然后，水加入亚胺部分产生半胺II (TS)，CPA作为双功能催化剂，激活亚胺I和水。因此，由于催化剂的手性识别，I的两个对映体以不同的速率反应，(R)-I的反应速度要快得多，慢(S)-I然后通过可逆卤化消旋。最后，优势(R)-II异构体经历1，2-迁移形成对映选择性的氧化吲哚产物。为了进一步解释底物5的倒置重排，其中3-取代基具有较高的迁移倾向，认为前几步遵循相同的途径到半胺基(R)-I’。由于2-取代基的迁移能力较低，它环化形成环氧化物IV，可能是通过偶氮醌甲氧基III。随后的环氧化开环由胺孤对辅助形成3-羟基吲哚亚胺V。最后，半醇重排生成产物6。

随后，作者研究了N被保护的底物1a-Me和1a-Boc(eq 1)。前者对氧化吲哚产物2a-Me反应的对映选择性没有影响，表明氢键在对映体控制中的关键作用。后一种没有表现出任何反应活性，这可能是由于Boc基团导致吲哚环的电子密度降低所致。

综上所述，开发了一种吲哚的不对称催化氧化重排，在温和条件下高产率获得对映体纯的螺环吲哚酮的反应，该方法也已应用于（-）-horsfiline的简单合成。以机理来说，这一过程涉及快速和可逆的卤化，然后是水的加入和重排。消旋卤化物中间体的动态动力学拆分是观察到的高对映选择性的原因，其中CPA作为双功能催化剂。

该文章发表在了Angewandte Chemie International Edition上，作者是香港科技大学博士钱辰骁，通讯作者为孙建伟教授和南方科技大学李鹏飞教授。

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202015175