由于同位素标记的化合物在化学和药物研究中的广泛应用，将氢同位素选择性地掺入有机分子的合成方法引起了人们的极大兴趣。例如，在易于代谢降解的C–{attr}3188{/attr}上用氢选择性置换氘是开发具有改善的药代动力学和药效学性质的新药物的有用方法（方案1a）。氘化和氚化的生物活性化合物和药物还用于吸收，分布，代谢和排泄（ADME）研究，这对于理解其作用方式和毒理学至关重要。此外，氘化分子用于研究{attr}3125{/attr}机理，并用作质谱和{attr}3138{/attr}共振的标准。

合成氘代和氚代化合物的经典方法需要预官能化的原料，这些原料在安装所需的氢同位素期间会经历还原或脱卤过程。但是，均相过渡金属催化的氢同位素交换（HIE）已成为将氢同位素后期直接引入C–H键的一种广泛应用的方法。因此，该方法可以用市售的氘或氚来源进行，在工业上用于复杂药物的同位素标记。Ir催化剂，包括Crabtree催化剂和Kerr开发的变体，是H / D交换最常用的催化剂，因为它们催化sp³和sp² C–H键的选择性同位素标记以及许多官能团的耐受性。然而，这些催化剂需要导向基团，并且其他路易斯碱性官能团与催化剂的结合降低了同位素掺入的水平，大概是因为这些官能团结合并毒化了催化剂（方案1b）。最近，Chirik和MacMillan的研究在贱金属和光氧化还原催化剂上的还原反应具有与Ir催化方法互补的反应活性和位点选择性。结果，这些研究为复杂药物中的sp³和sp² C–H键的选择性氘化和氚化提供了新方法，而无需导向基团。尽管有这些最近的进展，但是常见的，医学上相关的分子支架，例如基于五元环杂芳烃的分子支架，在实际条件下使用任何类型的催化剂仍很难进行HIE过程。

五元芳族杂环普遍存在于药品，农用化学品和天然产品中。将这些杂环引入生物活性剂是优化其毒理学性质的一种广泛使用的方法。因为它们可以改变亲脂性，极性和氢键能力。五元芳族杂环还用作苯环，羧酸和酯的生物等排体，用于药物开发中。尽管具有这种杂芳烃的价值，但在没有指导基团帮助的情况下，用于在复杂的药物中嵌入的五元芳族杂环中选择性引入氢同位素的均相催化剂仍然难以捉摸。在化学计量条件下，碱基诱导的H / D交换已被用于同位素标记在功能位置有限的多个位置上的少数五元杂环。但是，这些方法需要较高的反应温度（超过120°C），在某些情况下还需要超临界条件（高温和高压相结合）。

最近，加利福尼亚大学伯克利分校化学系的John F. Hartwig教授课题组开发了一种基于银催化的与药物相关的五元芳族杂环（包括咪唑，噻唑，三唑，噻吩和吲哚）中的C-H键位选择性氘化。

首先作者以2-甲基噻吩（1）作为富电子五元杂环的模型底物，实现了温和的银催化HIE （表1）。经过一系列的条件筛选后，作者确定了以Ag₂CO₃作为催化剂，富电子2-（联苯）二-叔丁基膦（JohnPhos）作为配体，在CH₃OD作为溶剂的条件下，无需惰性气体保护，在空气氛围下温热反应即可得到氘代的产物。

确定最佳条件后，作者开始对底物适用范围进行考察。作者发现，包含给电子体3,4-乙基二乙氧基部分的噻吩2在硫原子的α位经历了高氘掺入。3中的噻吩对C–H键氘的反应性比苯基单元高，有选择地以高收率得到[²H] 3。含有酯，苯甲酰基，羧酰胺和氨基甲酸酯基团的噻吩的反应表明，这些配位官能团并不指导C{attr}3100{/attr}。在噻吩的C5位选择性氘化以高产率得到[²H] 4– [²H] 7产物。吡啶在2-（2-吡啶基）噻吩中缺乏导向作用8特别值得注意。氘的主要掺入位置是在碱性氮的远端而不是与其相邻的CH键。带有未保护的醇或含有胺（9-11）的噻吩也能够进行HIE过程，但后者反应需要更高浓度的银催化剂和反应温度才能实现高水平的同位素掺入。在相同的反应条件下，抗血小板药物中存在的噻吩并吡啶11（一种仲胺骨架）在噻吩环的两个CH键处进行了氘化。最后，12和13的氘化进一步突出了银催化的氘代的广泛的官能团耐受性。现有的用于HIE的均相Ir催化剂不能耐受不饱和C-C键和腈，原因是前者对存在氘或氚气体时还原的敏感性以及腈与Ir催化剂不可逆结合的敏感性。

作者接下来对含有其他杂原子的五元环类型的底物进行适用性考察。在标准条件下，N-苄基-咪唑（16）的反应活性比其他杂芳烃低。但是，当使用二叔丁基苯基膦代替JohnPhos作为配体时，16以更快的反应速率进行了C H氘化。替换了配体后，在65°C下氮气氛围里反应48 h，16成功被氘化。吲哚和吡咯是重要的富电子杂环。但是，对这些氮杂环进行同位素标记需要高水平的引导基团，才能使CH活化。与此相反，作者的银催化方法可以使氘高水平地将氘掺入氮原子的α和β位置的17和18处。在80°C的空气中作为催化剂的JohnPhos配合物。其他稠合的杂环，包括苯并呋喃（19），苯并噻吩（20），苯并恶唑（21），苯并噻唑（22）和咖啡因（23）也经历了氘化。

接下来作者在一些药物上氘化以验证该反应的应用。含有咪唑和噻吩的抗真菌药物，如克霉唑（28）和噻康唑（29），在48 h后于65°C在这些杂环中进行C–H键氘化。另外，观察到在29的苯环的一个位置有部分同位素结合，这可能是由于标记的C–H键的酸性适中。抗抑郁药（S）-度洛西汀（30）和抗血小板药噻氯匹定（31）都在噻吩杂环上进行了选择性氘化。最后，氟康唑（32）和戊唑醇（33）），抗真菌剂和农用化学品分别在其三唑单元的最酸性位置进行了选择性氘化，具有优异的收率和同位素掺入。

总之，作者已经开发出一种银催化的方法来进行与医学相关的五元芳族杂环（包括噻唑，咪唑，三唑，噻吩和吲哚）中的C-H键位点选择性氘化。这些结果有望用于氘代杂环结构单元的合成，该方法可用于开发具有改善的药代动力学和药代动力学性质的药物。所开发的方法在温和的反应条件下，在没有导向基团的情况下，以及在各种潜在的反应性官能团（例如，醇，胺，烯烃，炔烃和腈）的存在下发生。

DOI：10.1021/acscatal.0c04917