酰胺C-N键诱导烷基芳基酮的1,2-芳基迁移合成α，α二芳基β，γ-不饱和γ-内酰胺

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以基团迁移为特征的重排反应是经典{attr}3180{/attr}化学中必不可少的部分，其在基础化学和合成应用中的非常重要。最近，已经有多种类型的金属催化方法可用于饱和底物的有效脱氢去饱和反应，这是一种从功能简单的饱和化合物合成功能化产物的有效工具，它具有较好的原子经济性。由于不饱和化合物作为合成中间体具有广泛的反应活性，脱氢去饱和反应具有巨大的潜力，可以偶联各种不饱和化合物的反应。脱氢去饱和反应有望弥补通常直接的C-H官能化不易得到的产物。

迄今为止，已建立的羰基化合物的脱氢去饱和反应中绝大多数都集中在β位发生官能化，而羰基化合物的远程C-H官能化的脱氢去饱和触发级联反应的例子非常少。作者中国科学院福建物质结构研究所苏伟平研究员团队最近对酮的金属催化脱氢去饱和引发的级联反应的研究发现，酮的α，β-去饱和会导致γ-Csp³-H键的活化（Nat. Commun. 2017, 8, 2273）。受这些发现的启发，作者继续探索了脱氢去饱和引发的级联反应，以实现远程Csp³-H官能化，使脱氢脱饱和引发的级联反应多样化。

本篇文献报道了铜催化α-（杂）芳基取代的烷基（杂）芳基酮与伯胺的脱氢去饱和触发级联反应，该反应得到γ-Csp³-H键胺化产物，酰胺C-N键的形成诱导1，2-芳基迁移，生成结构新颖的α，α-二芳基β，γ-不饱和内酰胺。作者之前的工作表明，α-芳基取代的烷基芳基酮与仲胺的脱氢触发级联反应产生了2-氨基呋喃，这反映了化学选择性对底物同一性的依赖性。这种1,2-芳基的迁移不同于经典的酰胺形成1,2-迁移反应：Schmidt反应和贝克曼重排（基团从碳迁移到亲核氮）。

图1

作者提到，在研究α-苯基取代的苯丁酮(1a)与4-苯基-2-丁胺（2a）的Cu催化的脱氢去饱和触发的γ胺化反应时，意外发现了芳基迁移的产物（3a）。产物为α，α二芳基β，γ不饱和γ-内酰胺，该结构常出现在生物活性分子中，并且这类结构用以往的方式并不容易合成。于是作者对于这一反应进行了条件优化，最终确定了最佳条件（图2，entry 11）。

图2

接下来，作者对底物普适性进行了考察，首先考察了不同的一级脂肪胺，产物具有中等至优秀的收率，然后考察了芳胺，芳环上带有各类电性的取代基，类型多样。芳胺的反应效果中等，不及脂肪胺反应效果好。

图3

作者把目光转移到了取代芳基上，其分别对迁移芳基基团和α位取代芳基基团进行了底物拓展（图4）。迁移芳基上带有各种取代基，供电基，吸电基以及卤素，酯基等，反应效果都很好，还有杂环作为迁移基团时，效果也较好。α位取代芳基的底物拓展同样适用。但作者也列出了该反应的局限底物，当两个芳基有一个变为烷基或酰基时，反应就无法得到目标产物。

图4

为了更加深入研究该反应，作者做了一些机理实验如下（图5）：a: 交叉实验证明了芳基迁移的过程是一个分子内过程。b, c: 当在较低温度（100^oC）进行模板反应时，产率中等，并生成了烷基芳基酮脱氢衍生的烯酮1a，这说明了烯酮是可能的中间产物。在不存在伯胺的情况下，用3 equiv TEMPO，1 equiv α-苯基取代的苯基丙基酮进行处理，在100^oC下搅拌可分离出烯酮（产率为25％）和γ-酮烯醛（产率为20％）。此外，无论是否存在Cu催化剂，观察到γ-酮烯醛即使在80°C时也容易与伯胺反应，通过1,2-芳基迁移生成α，α-二芳基β，γ-不饱和γ-内酰胺。该结果表明Cu催化剂可能不影响1，2-芳基迁移过程。

于是作者提出了如下机理（图5，d），反应可能有两种途径。反应始于以TEMPO为氧化剂的Cu催化烷基芳基酮的α，β-脱氢脱饱和反应形成烯酮。α，βC= C双键的形成激活了烯酮的γ-C-H键，因此烯酮随后通过在γ-碳处发生氧化反应转化为γ-酮烯醛。所得的γ-酮烯醛与伯胺之间的胺-醛缩合产生β-苯甲酰基取代的α，β不饱和亚胺。形成亚胺之后，有两种可能途径：1. 分子内氮原子亲核加成到羰基碳上，生成两性离子中间体，该中间体引起芳基从羰基碳原子向与亚胺共轭的亲电碳原子的1,2-迁移。2.氮在羰基中的分子内亲核加成和1，2-芳基迁移可以在协同反应中同时发生。