【J. Am. Chem. Soc.】电化学合成α酰胺多肽

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on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">肽的α-酰胺化这种看似简单的修饰可表征约 50% 的生物活性肽并对功能产生深远的影响。相对于 C 端的羧酸，α-酰胺官能团可降低肽的极性，并能改变两者的等电性点和氢键结合模式，由此影响多肽的结合性和稳定性。自然界的α-酰胺化机制，是利用peptidylglycineα-amidating monooxygenase（PAM）的双重催化能力，该酶可转化 C 端的甘氨酸（Gly），通过产生乙醛酸来获得相应的伯酰胺。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

 

不过，尽管自然界中这种经过单加氧酶介导的α-酰胺化策略能够实现伯酰胺多肽的合成，但通过科学方法来完成具有更复杂取代模式的人造多肽的酰胺化，将对药物开发的应用更有显著直观的帮助。
最近，Australian National University的Lara R. Malins教授在J. Am. Chem. Soc.上发表了一种利用电化学氧化脱羧反应来串联水解/还原反应的策略，将以高效且无差向异构化的优势来直接获得C端酰胺化的多肽分子。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该方法可实现类似于自然界的α-酰胺化酶促方法，并可达成在C端具有高价值功能单元的二级和三级酰胺多肽化合物，其中包括了同位素标记和生物偶联产物。


图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该方法利用了C端羧酸盐的固有反应性，与绝大多数蛋白质功能组兼容，且能在没有差向异构化的情况下进行，从而解决了传统偶联方法相关的限制。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.


此外，他们也通过非对映选择性的方式来进行合成天然产物 acidiphilamide A 以及生物活性肽与相关类似物的合成，包括像是抗 HIV 的先导多肽和癌症治疗试剂leuprolide，都可经由这个电催化的方式来直接制备。


图片来源：J. Am. Chem. Soc.


参考文献：An ElectrochemicalApproach to Designer Peptide α‑Amides Inspired by α‑Amidating Monooxygenase Enzymes

J. Am. Chem. Soc.2021, /jacs.1c05718

 

原文作者：Yutong Lin and LaraR. Malins*

 

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.1c05718


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