手性β-羟基腈化合物是有机合成中具有很高价值的合成子，因为氰基是氨基、羰基和酰胺基团的多种前体。此外，光学纯的α-取代-β-羟基腈衍生物，如1，2-氨基醇和1，3氨基醇12是非常重要的基本结构，存在于各种生物活性化合物，医药，手性配体中。因此，开发一种高效合成这些化合物的方法具有重要意义。

到目前为止，动态动力学拆分(DKR)已成为有机合成中一个活跃而重要的研究领域。其中通过DKR过程来进行不对称转化引起了科学家们广泛的注意，因为在这种转化中，外消旋底物理想地会聚为非对映体和对映体纯的产物。特别的是，在酮的不对称转移氢化过程中遇到的DKR是一种有效的底物“去消旋化”的方法，底物通过将它们转化为具有两个连续立体中心的醇而具有可立体构型的α-碳。1989年，Noyori和他的同事报道了使用Ru-BINAP催化剂进行β-酮酯不对称氢化的开创性工作。从那时起，通过利用含有手性N-磺酰基-1，2-二胺支架的双功能Ru、Rh和Ir催化剂进行的不对称转移氢化过程的应用得到了进一步的广泛的研究。

在过去的几十年里，α-取代的β-羟基腈的非对映选择性构筑引起了极大的关注，并建立了许多不同的方法。锂化腈与醛之间的反选择性羟醛缩合为α-取代-β-羟基碳腈的构筑提供了一种简单的方法，然而，羟醛缩合的立体化学结果很难控制，会观察到直链脂肪族的选择性显著降低。2001年，Dalpozzo和他的同事报道了用TiCl4/BH3或LiBH4/CeCl3对α-烷基-β-酮腈进行有效的非对映选择性还原，低温是获得高非对映选择性的必要条件(图2a)。α取代的β-酮腈的直接动态动力学不对称还原是合成手性α-取代-β-酮腈的最直接的方法之一。与其他α-取代-β-羰基化合物不同，α-取代β-酮基腈的催化不对称还原很少报道。2016年，Romano和他的同事报道了α-取代-β-酮基腈的酶催化还原，但是产率低，底物范围较窄(图2b)。唯一的过渡金属催化的不对称转移氢化的例子是由Rimoldi和他的同事在2014年报道的，然而对映体和非对映选择性并不高，底物仅有一个例子(图2c)。因此，开发有效的合成路线来制备手性α-取代-β羟基腈仍然是非常可取的。由于氰基的存在，在过渡金属催化加氢反应中，氰基很容易参与配位并使催化剂失活。到目前为止，DKR-ATH在还原α-取代-β-酮基腈方面的策略还没有被报道。

近日，来自南方科技大学的张绪穆教授团队报道了一种α-取代-β-酮基腈通过DKR的不对称转移氢化反应，它能够形成高产率和高对映体和非对映体选择性(高达>99%ee，高达>99：1dr)的α-取代-β-羟基腈，以及它在关键中间体依培沙宗和他喷他多中的合成应用(图2d)。

作者首先以外消旋α-甲基-β-酮基腈1a为模型底物，对反应条件进行了优化，研究结果如表1所示。在25°C的甲酸和三乙胺共沸混合溶剂中，初步考察了商用的TsDPEN衍生的Ru、Rh和Ir配合物(1mol%)对1a的转移加氢反应；所有催化剂的转化率均大于99%，但是不同的手性催化剂的对映选择性和非对映选择性不同，其中，(R，R)-Cat.4催化剂的催化选择性优于先前评价的催化剂，以反选择的方式提供了(2S，3R)-α-甲基-β羟基腈2a，ee>99%，dr：93：7(条目4)。作者接着对溶剂，氢源比例等条件进行了筛选，最终确定了使用甲苯为溶剂，HCOOH/Et3N(5:2)为氢源为最佳反应条件。

确定了最佳反应条件以后，作者对底物的范围进行了拓展。合成了α位上不同烷基或芳基的底物，在标准反应条件下，反应顺利进行，得到了产率高、对映体选择性好、非对映选择性好的目标产物(2a−2g，97%−98%产率，96：4−99：1 dr，98%−>99。接下来，我们评估了取代基对β位置的影响。苯基对位的卤化物(2h−2j)、三氟甲基(2k)、甲基(2l)和甲氧基(2m)等官能团与该转化反应相容(收率97%−99%，98：2−99：1dr，98%−>99%ee)。对苯基上有间位取代的底物也是可以容忍的，其dr值分别为99：1和95：5(2n，2o)。邻氟底物对映体选择性适中，合成产物取代反产物(2p，收率95%，dr=95：5，ee=71%)。得到了苯环上同时含有对甲氧基和间甲氧基的产物2q，其ee>99%，dr为99：1。目前的反应还可以容忍在β位置上含有2-萘基、噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基和2-吲哚基团的底物(2r−2u，96%−98%收率，90：10−>99：1dr，>99%ee)。环状化合物1w和1x也是适合当前反应的底物，因为在两种情况下(2w和2x)都观察到>99%ee和>99：1dr。最后，1y和1z分别与不同的β烷基(甲基和乙基)反应，得到具有良好对映体选择性(>99%ee)的2y和2z，其对映体选择性分别为93：7dr和81：19dr。X射线晶体学明确确定了2b、2o、2p和2y的绝对构型。

1a的两个对映体在标准反应条件下可以相互转化，两个对映体的反应性差异是影响DKR过程的关键因素。为了理解DKR的机制，合理解释在这种转变中观察到的非对映选择性的起源，我们计算了反式和顺式产物的过渡态。如图3所示，配体的η⁵-芳烃片段和底物的芳基之间的边到面的相互作用可以稳定酮还原过程的过渡态。催化剂4中的对甲苯磺酰基可以通过其与底物1a的氢键影响非对映选择性。TS_anti(供体−受体距离为2.225µ)的氢键强度比TS_syn(供体−受体距离为2.274µ)要强，这是因为TS_anti的供体−受体距离较短，所以TS_anti的氢键强度要强于TS_syn的氢键强度。自由能差为2.3kcal/mol(电子能差为2.9kcal/mol)，表明反产物2a是主要产物。

确定了机理以及底物范围后，作者接着做了一系列的应用，首先是克级反应，在标准条件下，以99%的产率、>99%的ee和99：1的dr将克级1d转化为所需的产物(S，S)-2d。通过铂催化水合，同时进行Hoffman降解和关环反应，得到了高产率的目标产物4d，对映体选择性不减(>99%ee)。值得注意的是，手性化合物4d可以按照报道的步骤(方案2a)一步转化为依培沙宗。还进行了1o的DKR-ATH反应，并以98%的收率，99%的ee得到了2o。简单重结晶后，dr值可提高到99：1。随后用LiAlH4还原氰基，用福尔马林进行N-甲基化，用DessMartin Perialinane氧化，顺利地得到了重要的中间体6o。他喷他多也可以通过该报道的过程很容易的就得到了。

综上所述，该篇报道了一种高效的β-酮基腈不对称转移氢化的动态动力学拆分策略，提供了相应的高的对映体和非对映选择性的α-取代-β-羟基腈(高达>99%ee和>99：1dR)。并通过密度泛函理论计算，对非对映选择性的来源进行了合理解释。此外，还通过关键中间体依培沙宗和他喷他多的大规模合成证明了该转化的合成用途。