on style="line-height: 1.75em; box-sizing: border-box;">▲第一作者：王玉玺 博士
论文DOI：10.1021/acscatal.1c02480.
利用Rh催化的串联C-C/Colefin-H活化构建1-苯并氮杂卓化合物，并通过实验和DFT计算手段首次提出并研究了reverse CMD的反应机理，在拓展金属有机化学的新反应和新机制方面具有重要意义。金属催化的C-C键活化构建复杂环系，已经被广泛应用于复杂天然产物的全合成中。经典的“cut and sew”策略，首先是低价金属对C-C键氧化加成，形成金属杂中间体，随后对不饱和键迁移插入，还原消除得到目标产物(ACS Catal. 2017, 7, 1340−1360)。2015年，Matsuda课题组报道了以吡啶为导向基的C-C/Caryl-H键活化(Chem. Commun. 2015, 51, 7393−7396)。2016年，Dong课题组通过无痕导向基策略，实现了5元环酮C-C/Caryl-H键活化(Nature 2016, 539, 546− 550)。2018年，Bower课题组用环丙烷活化，在Rh催化条件下经C-C/Caryl-H活化得到并环产物(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2743−2747)。以C-C键活化启动的串联C-C/Colefin-H键活化反应的研究具有极大挑战：相较于C-C键活化，过渡金属催化的C-H键活化更为普遍且相对容易(从金属d轨道与被活化惰性键的实现最大交叠的可能性而言)，因此优先发生C-C键活化更为困难；导向基团仍然是目前实现化学选择性C-C键活化的必要因素；芳基和烷基C-H键数量更多，相对于烯烃的C-H键来说，对Ar-H活化也更具有更低的活化能垒；烯烃进行迁移插入生成经典的“cut and sew”产物是热力学有利过程。到目前为止，无导向基的串联C-C/Colefin-H键活化研究领域仍是空白，新颖的串联反应模式亟待开发。设计叔胺取代苯并环丁酮I为底物，首先低价金属对C1-C8键氧化加成形成金属杂中间体II，由于金属中心与烯烃距离较远，无法进行迁移插入，或通过CMD机理直接进行C-H活化。金属杂中间体II经reverse CMD机理生成M(III)−C(sp3)中间体III，拉近烯烃与金属中心的距离，经C-H键活化得到1-苯并氮卓产物V (Fig 1)。▲Figure 1. Design of interrupted "cut and sew" enabled cascade C-C/Colefin-H activation accessing benzazepine motifs.
以叔胺取代苯并环丁酮1a为模板底物进行条件优化，分别对反应的前体催化剂、配体、反应溶剂、温度以及添加物进行一系列筛选，确定反应的最优条件为：以5 mol% [Rh(nbd)Cl]2为前体催化剂，12 mol% (S,S)-DIOP为配体，以toluene为溶剂，在5 mol% 的 NH4I，150 oC的温度下反应96 h，最终以优秀的收率得到1-苯并氮杂卓类产物，并通过X-单晶衍射进行了结构确证。值得注意的是，除了预期的目标产物2a’外，还得到了去共轭产物2a (Fig. 2)。[a] All reactions were run with 5 mol% Rh-complex (rh based) and 12 mol% ligand on a 0.1 mmol scale in toluene at 150 oC for 96 h unless otherwise noted; [b] conversion were determined based on recycled starting material after isolation; [c] isolated yield; [d] The reaction time is 66 h.
▲Fig. 2 Condition optimizations.在最优反应条件下，作者考察了C-C/Colefin-H 活化的底物适用范围(Fig. 3)。分别对底物的电性，取代基的位阻，侧链上不同位置取代的底物进行考察，实验结果表明对于烷基取代和芳基取代均具有良好的适用性；对于三取代烯烃同样适用，而且选择性生成共轭产物，并用X-单晶衍射确证了该类结构。[a] Condition A: 5 mol% [Rh(nbd)Cl]2 and 12 mol% (S,S)-DIOP in toluene at 150 oC for 96 h; condition B: 5 mol% [Rh(nbd)Cl]2, 12 mol% (S,S)-DIOP and 5 mol% of NH4I in toluene at 150 oC for 66 h; [b] isolated yield; [c] 10 mol% Rh-catalyst and 24 mol% DIOP was used.
为了更深入的了解此反应的机理，作者进行了一系列控制实验(Fig. 4)。首先，在标准条件下，2a不能向2a’转化，表明2a可能是热力学产物(Eq. 1, Fig 4a)。而在标准条件下，2a’可以向2a转化，尽管有部分分解(Eq. 2, Fig 4a)。此外，通过动力学监测实验，发现在开始的3 h仅有产物2a’生成，随后2a的量逐渐增多(Fig 4b)。这一结果证明了烯烃的迁移是发生在串联反应之后。▲Fig. 4 Control experiments
与山东大学化学化工学院陆刚教授合作，通过上述机理验证实验和DFT计算结果，提出了以下可能的反应机理(Fig. 5)。金属铑对四元环氧化加成得到中间体5，经TS4脱羰得到中间体7，羰基反插入，烯烃迁移插入，还原消除得到cut and sew产物。铑杂中间体5被原位生成的HCl质子解得到中间体8，氮原子稳定三价铑中间体9，解离一个磷配体，与烯烃配位经C-H键活化，还原消除得到2a’。▲Fig. 5 Energy profile for the cascade C-C/C-H activation
进行氘代标记实验，实验结果与DFT计算结论一致(Fig. 6)。▲Fig. 6 Deuterium-labeling experiments
本课题首次报道了在无导向基团存在下，通过Rh(I)催化的叔胺取代苯并环丁酮选择性C1-C8位氧化切断，Reverse-CMD作为关键步骤，随后串联非活化烯烃C-H键活化，构建1-苯并氮杂卓化合物的方法。该方法学具有催化剂用量低(5 mol%)，中性反应体系，官能团耐受性范围广的特点。此外，作者通过DFT计算详细阐述了反应过程，提出了可能的中间体，并对其烯烃迁移进行了解释，并通过氘代实验等多种控制实验进行验证。本课题从开始的以外发现，到理性思考、探索到最终发表历时三年，在此特别感谢陆刚教授和带领他的研究生完成DFT理论计算，并在机理讨论的过程中的深刻见解。感谢Xu lab所有兄弟姐妹一起在学术攀爬道路上的互助与激励！最后感谢研之成理的邀请撰稿。1. Chen, P.H.; Billett, B.A.; Tsukamoto, T.; Dong, G. ACS Catal. 2017, 7,1340−1360.2. Xu, T.; Dong, G. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 7567-7571.3. Deng, L.; Chen, M.; Dong, G. J. Am. Chem. Soc. 2018, 120, 9652-9658.4. Seiser, T.; Roth, O. A.; Cramer, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6320-6323.中国海洋大学徐涛教授课题组聚焦于新颖惰性键活化方法学(C-H，C-C键活化)开发及其在复杂海洋天然产物全合成中的应用，期望能够为复杂分子的高效合成提供策略上的新思路。结构新颖和活性优异的海洋来源小分子是我们的首选目标，在全合成的基础上，讨论小分子的成药性和化学生物学应用是本课题的兴趣所在。http://smp.ouc.edu.cn/2019/0831/c17389a269975/page.htmhttps://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c02480
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