摘要：尽管众所周知苯并炔作为可以方便地制备各种1,2-双官能化苯的合成子，但其形式三键以外的位点在典型的苯并炔转化中保持沉默。本文从3-硅基苯甲炔和芳基烯丙基亚砜中成功实现了前所未有的芳基1,2,3,5-四取代反应，其机理包括区域选择性芳基插入S═O键、[3,6]-σ迁移重排和芳香族1,3-硅基热迁移级联反应。

苯并炔及其类似物作为一种最具活性的有机中间体，长期以来被认为是多功能的苯基结构单元，可以快速组装许多邻位的二官能化苯和苯并化合物，机械地禁止使用常规方法在苯炔环上引入两个以上的取代基。苯炔的这种内在限制性在很大程度上阻碍了它在多取代苯制备中的应用。尽管苯并二炔和苯并三炔的等价物可以被利用，但是在1,4-苯并二炔i和1,3-苯并二炔ii的情况下，仅报告了有限的反应模式以及缺乏区域选择性控制（方案1a）。此外，这些“聚芳烯”前体的多步骤制备程序也降低了对这种方法的原子/步骤经济性评价。一个有趣的提议是利用简单的苯并炔来实现多取代任务，这将需要在适当设计的串联或级联过程中对苯并炔环进行选择性的C–H键功能化。值得注意的是，该策略的成功不仅打破了苯并1,2-二官能化的限制，而且为多取代苯提供了高效经济的策略。

随着我们对芳基化学的研究，我们先前实现了苯并1,2,3-三取代方案。在这项工作的推动下，我们的目标是达到苯并iii较难获得的远端c–h键，其中苯并1,2,4-三官能化或更多取代可以设想（方案1b）。然而，据我们所知，这种转变没有先例。在这种情况下，Pilarski和Hosoya的基团独立地报告了在邻硅基（杂）芳基三氟酸盐上的Ir催化的化学选择性C–H硼酰化反应，而相应的芳基是在单独的步骤中生成的（方案1c）。可以预见，含有选择性远端C–H键功能化的级联苯并炔多取代过程将更具挑战性。在此，我们希望展示我们关于一个前所未有的芳香族1,3-硅基通过中间体v迁移事件的发现，该事件是在3-硅基苯并炔iv和烯丙基亚砜之间产生的（方案1d）。由于1,3-硅烷基的热位移，从单芳基快速合成1,2,3,5-四取代芳烃的级联过程得以完成。

在寻找苯并炔1,2,4-三取代的合理解决方案后，我们决定使用3-硅基苯并炔iv和烯丙基亚砜来检验这一假设（方案1d）。本设计基于以下考虑：（1）苯炔上的3-硅烷基被认为是一个诱导给电子基团（EDG），它可以引导进入的亚砜氧攻击其邻位；（2） 在烯丙基迁移到C3位置后，它可能作为一个“阻断基团”在中间体v上引发随后的重排，可能是Cope重排。

如方案2所示，制备了一系列3-硅基苯并炔前体1a–1f，其在乙腈中经CsF活化后可生成相应的芳基。然后在室温下将这些前体与对甲苯烯丙基亚砜（2a）和溴乙酸乙酯进行反应。当使用带有3-三甲基硅基（3-TMS）的1a时，反应仅得到54%产率的脱溶产物4。通过将芳基前体改为具有3-三乙基硅基（3-TES）基团的1b、具有3-三（正丁基）硅基（3-n-Bu3Si）基团的1c或具有3-三苯基硅基（3-TPS）基团的1d，化合物4仍然是唯一获得的产物。有趣的是，当研究含有3-叔丁基二甲基硅基（3-TBS）基团（1e）和3-三（异丙基）硅基（3-TIPS）基团（1f）的芳基前体时，主要反应路径发生了巨大变化，3a和3b的产率分别为49%和36%，同时还提供了一定量的脱溶产物4。值得注意的是，没有检测到通过Cope重排的产物。另外，3a和3b的形成应通过苯环上的1,3-硅烷基净迁移进行。在氟离子存在下，具有较少空间位阻取代基的硅烷基是脆弱的，而TBS和TIPS基团都可以维持。虽然Kwart和Kira已经研究了烯丙基硅烷的1,3-硅烷基热位移，并引起了一些理论上的注意，这种转变的苛刻反应条件（>350℃）禁止了它的合成应用。除了温和得多的反应温度，我们的偶然发现是非常有趣的，因为据我们所知，没有先例的热1,3-硅基迁移芳香系统。此外，这种类型的转化提供了一种方便的方法，特别是在某些情况下，将芳香硅烷基传递到其间位。

根据以上观察，我们决定优化反应条件。如表1所示，在溴乙酸乙酯存在下，对甲苯烯丙基亚砜（2a）可与苯并炔前体1e反应生成3a，通过筛选反应温度（表1条目1-3），发现50℃为最佳反应温度。将脑脊液的化学计量比改为2.0当量只得到50%的3a（条目4）。使用了添加剂，如Cs2CO3和18-冠-6，但没有提高产率（条目5和条目6）。其他氟盐也不能提高产量（条目7和条目8）。最后，对不同的溶剂进行了测试，所有溶剂的产率均低于MeCN（条目9-12）。最后，确定该转化的最佳条件为50°C下在MeCN中的CsF，在完全抑制脱溶途径的情况下提供83%产率的3a（条目2）。

然后我们探索了这种转化的底物范围。如方案3所示，该反应也可放大至克级，以79%产率产生3a。在最佳条件下考察了3-TIPS取代苯并炔前体1f，3b的收率为60%。将溴乙酸乙酯改性为烯丙基溴、肉桂基溴和二叔丁基二碳酸酯（Boc₂O），得到相应的产物3c-3e。在亚砜上使用不同的芳基以中等到良好的产率提供所需的产物3f–3j。对含有取代烯丙基的亚砜进行了测试，得到了3k-3p的产物。其中，3k的X射线晶体结构明确地证实了这一1,3-硅基迁移事件。值得注意的是，脱溶反应被抑制，尽管事实上，硅基是自然容易受到氟离子。我们推断，无论是叔丁基或三异丙基的存在对硅动力学不利于脱溶反应。因此，在反应条件下，1,3-硅基位移是主要的反应路径。

不同的是，在苯炔环上加上适当的取代基后，这种级联反应仍然遵循区域选择性的规律，为芳烃提供了多达5个取代基。例如，当使用小林前体1g时，以56%的产率收获五取代苯3q（方案4）。类似地，从相应的芳基前体1h和1i也可以以良好的产率获得五取代苯3r和3s。方案3和方案4中的实例表明芳香族1,3-硅烷基迁移是该转化中的一般情况，导致了一个前所未有的串联策略向多取代苯与取代基的不同类型。

为了探索这种转化的范围和机制，我们进行了进一步的研究。当使用芳基前体1j时，仅以60%的产率获得脱溶产物5，这表明C5甲基的存在可以阻止1,3-硅基转移。为了测试芳香硅基迁移的普遍性，制备了6-取代的2-（叔丁基二甲基硅基）苯酚6（方案5a）。在邻溴化条件下（Br2/t-BuNH2在−30°C甲苯中），溴添加到C2位置后发生1,3-硅基位移，产生产物7（方案5b）。测定了7b的X射线晶体结构。这一观察结果表明，芳香族1，3-硅烷基迁移可以作为一个潜在的有用的工具，在某些情况下。为了进一步了解这个系统的机制，进行了交叉实验。当1f和1i在标准条件下用2a处理时，仅获得3b和3s，产率分别为60%和61%，支持分子内硅基迁移途径（方案5c）。另一个实验是使用芳基巴豆基亚砜2b和烯丙基溴进行的，其仅以53%的产率提供8（方案5d）。这一结果表明，巴豆基直接迁移到氧的邻位，并且在巴豆基迁移之后，酚酸盐与烯丙基溴发生烯丙基化反应。

然后在M06-2X理论水平上进行密度泛函理论计算。如方案6a所示，在计算的自由能分布中选择原位生成的3-TBS-苯并炔vi作为相对零，其可通过四元复分解型过渡态TS1与芳基巴豆基亚砜2b反应以提供两性离子磺酸中间体IM1。该步骤的计算活化自由能仅为10.9 kcal/mol，表明这是一个容易达到的过程。中间体IM1也具有亚砜基共振结构。因此，通过过渡态TS2可以发生[3,6]-σ迁移重排，势垒为22.2kcal/mol，生成的环己二烯酮中间体IM2比IM1稳定6.3kcal/mol，这可以归因于IM1上两性离子性质的取消。过渡态TS2的几何信息表明，形成C3–C（烯丙基）键和断裂S–C（烯丙基）键的长度分别为2.84和3.00Å，支持协同的10电子σ迁移重排（方案6a）。在我们的理论研究中，在IM1阶段还研究了几种竞争途径，例如[3,3]-硅原子重排、[3,4]-硅原子重排、烯丙基S→O转移和酚酸盐烷基化（方案6b）。通过相应的过渡态TS3–TS6，这些可能性被其较高的活化自由能排除。尽管在我们之前的研究中，提出了一种替代途径来解释苯炔和烯丙基亚砜之间的机理，但根据我们的计算和方案5d中的实验证据，证明更可能发生（4b）[3,6]-σ迁移重排。

在IM2形成后，硅烷基通过四元环过渡态TS7发生了1,3-迁移，从而形成了更稳定的中间IM3。相比之下，IM2可能的Cope重排途径因其23.0 kcal/mol的高活化能而被排除（详见支持信息（SI））。在IM3上进行脱质子芳构化，然后在生成的苯酚IM4上通过过渡态TS8与溴乙酸乙酯进行烷基化，得到产品3k。在该体系中，过渡态TS7的静电势（ESP）表面表明该结构是高度电荷分离的，其中正电荷（冷色调）位于硅基团上，负电荷（暖色调）的中心位于氧原子上（方案6a）。这种电荷分离机制可视为准协同过程（详细讨论参见SI中的图S5），这与先前关于烯丙基硅烷的1,3-硅基位移的理论研究明显不同。我们推测阳离子硅可以由一个叔丁基和两个甲基稳定，阴离子侧形成芳香酚结构，这可以通过非核化学位移（NIC）计算得到证实（见SI中的图S6）。

然后我们调查了对产品的进一步操纵。如方案7所示，以化合物3o为例。经过脱保护和环化反应，分三步得到三环化合物9。化合物9上的TBS基团可转化为多种官能团，如碘基、溴基、氯基和乙酰基，以提供10a-10d。尽管苯上的TBS基团通常很难被取代，但化合物9上苯环的富电子性质解释了其易被亲电物种取代的原因。或者，化合物9上的C–S键通过顺序氧化和镍催化的交叉偶联反应转化为联苯11。此外，化合物10c上的C-S键可以分两步转化为苯甲醛，生成化合物12。值得注意的是，外消旋化合物12含有与生物活性分子rg12915相同的核心结构，rg12915是5-羟色胺3（5-HT3）受体的有效拮抗剂。

综上所述，本文完成了3-硅烷亚砜和烯丙基亚砜之间前所未有的芳基1,2,3,5-四取代转化。这是第一个涉及远端C–H键功能化级联的单一苯并炔多功能化的例子。在本研究中，发现了芳香族1,3-硅烷基的热迁移现象，在温和条件下具有潜在的合成应用价值。此外，我们的理论计算清楚地说明了这种级联变换的机理方面。

Aryne 1,2,3,5-Tetrasubstitution Enabled by 3-Silylaryne and Allyl Sulfoxide via an Aromatic 1,3-Silyl Migration

Jiarong Shi, Lianggui Li, Chunhui Shan, Junli Wang, Zhonghong Chen, Rongrong Gu, Jia He,Min Tan, Yu Lan,* and Yang Li*

DOI:10.1021/jacs.0c11119