on style="text-indent: 2em;">烯型环异构化1，n-烯炔代表了一种综合吸引人的方法，以一种高原子经济性的方式合成环1，4-二烯分子。自从特罗斯特关于1，6-烯环异构化的开创性报告以来，过渡金属催化的烯环异构化反应得到了广泛的发展。对映选择性版本也是通过使用钯、铑、钴、和金的配合物作为手性催化剂而建立的，使1，n-炔转变为光学活性环化合物变得简单而有效 (Scheme 1a)。作为一个的比较，对映选择性杂芳烃环异构化，杂芳烃-炔底物的反应，涉及内环芳香族C=C键在PDH催化下通过迁移插入/β-H消除序列的亲爱的转化，是非常具有挑战性的(Scheme 1b)。探索新的催化不对称烯型环异构化反应对构建具有结构复杂性的环分子是非常可取的。
近年来，基于迁移插入策略的不对称反应受到了广泛的关注。通过以内环芳香C=C键为偶联伙伴，对映选择性或外消旋HECK反应、还原HECK反应、和domino HECK/烷基金属终止序列得到了广泛的研究。依靠这些转变，一系列结构独特的杂环或碳环分子以及天然产物已经被有效地合成。作者设想，PDH催化的对映选择性异芳烃环异构化反应可能是通过分子间炔氢化加成和随后的分子内的HECK乙烯基化反应。在此，浙江工业大学，贾义霞老师课题组介绍了催化对映选择性环异构化炔系吲哚的主要研究。如方案2a所示，PDH催化的c2-烷基系吲哚的环异构化，一种正式的1，6-烯基底物，在手性磷酰胺配体和Ph3CCO2H的存在下，在80-98%ee中提供了螺环吲哚。请注意，手性螺环也可以通过经典的1,7-烯炔环异构化提供。此外，n-炔系吲哚的杂芳烯环异构化，一种正式的1,5-烯炔底物，通过乙烯基-Pd物种的可能的e-z异构化顺利进行(Scheme 2b)。在这种情况下，以(S)-TBU-Phox为手性配体，NEt3.Hotf为氢化物供体，以优良的对映选择性(高达98%ee)提供了含有四取代立体中心。由此产生的熔融吲哚构成了许多天然产物的核心结构(Scheme 2c)。经典的1,5-烯基底的不对称烯型环异构化也被开发出来，以提供手性2-吡咯烷在良好到优秀的对映体选择。
首先，作者选择1a作为模型底物，研究了异芳烃环异构化反应。如Table1所示，以Pd(OAC)2为催化剂的初始试验没有提供所需的双齿配体L1-L3和氢化物源HCO2H的螺产物2a (entries 1-3)。然而，在手性磷酰胺配体L4存在下，在72%的ee中观察到2a，产率较低(entry 4)。然后对其他酸进行了检查。CH3CO2H、PivOH和PHCO2H可提高产率，而对映选择性则降低(entries 5 and 7-8)。在TSOH存在下没有发生反应 (entry 6)。当使用Ph3CCO2H时，产品2a的产率为46%，ee为73% (entry 9)。将催化剂转变为Pd(dba)2，收率显著提高到80%，ee提高到87%(entry 10)。溶剂测试表明，1，4-二氧六环是最佳选择，尽管在THF和甲苯中达到了相当的ee值 (entries 11-13)通过改变氨基基团，进一步优化了手性磷酰胺配体。对IPR配体L7的产率和ee稍低，而对吗啡配体L8的ee增强(entries 14 and 15)。单磷-PE配体L10和L11（entries 16和17)的结果较差。令人欣慰的是，含有3，3‘-甲基基团的配体L5和L9分别将ee提高到96%，产率分别为85%和78% (entries 18 and 20)。作为比较，3，3‘-二苯基配体L6（entry19）的产率较低，ee中等。
在最佳条件的情况下，接下来评估了这种异芳烃环异构化反应的范围。对许多甲基丙酰胺1进行了反应处理，并在Scheme 3中总结了结果。在苯环附着在炔上的对位上的给电子取代基和吸电子取代基均具有良好的耐受性，以中等至优良的产率（60-90%)和优良的对映体过量(90-96%）提供了螺吲哚2。从3-甲基底物1i中得到的产物2i的产率为74%，ee为90。还研究了与炔有关的其他芳基。产物2k具有2-萘基，产率为80%，ee为95%。在反应中，2-硫苯基也是相容的，在88%ee中提供了产物2j，产率相对较低。研究了取代基对吲哚环的影响。对于5-f-和5-Cl-底物的反应，获得了相对较低的对映选择性，尽管产物2m和2n的产率仍然适中。此外，7-甲基和N-苄基底物的反应使2l和2o具有良好的对映选择性和良好的产率。其他N保护基团的丙硫酰胺也被检查。在96%ee和84%ee中分别获得了具有PMB和n丙基的产物2p和2q。此外，3-乙基-吲哚衍生底物的反应导致所需的产物2r的产率为88%，主要为7：1异构体混合物，96%ee。在PHCO2H存在下，底物在炔上的反应导致产物2S的产率分别为21%和92%ee。
在上述成功的鼓舞下，进一步考虑开发正炔系吲哚3a的杂芳烯环异构化，这可以看作是正式的1，5-烯基底物。可能是由于乙烯基PD物种的不利构象引起的炔对氢加成反应，钯催化的烯型1,5-烯炔环异构化仍然非常罕见。最近，Lautens和他的同事发现，(E)-乙烯基PD物种的异构化为其z构象是氢卤化1，6-烯炔或环异构化1，6-二炔的关键步骤。这一结果的启发下，我们决定研究吲哚3a的对映选择性杂芳烃环异构化反应。如方案4所提出的，3a的初始炔合成-水合加成将导致(E)-乙烯基-Pd中间体。随后的e-to-z异构化，然后是分子内的HeckVinylation，提供了多环二烯产物4a。
发现1a反应的最佳条件不适用于3a→4a的转化。因此，对3a反应进行了系统的条件优化。如表2所示，我们首先研究了铵盐net3.hx的作用，[16]它与Pd（0）反应生成PDH物种 (entries 1-4)。在NEt3.HBr或NEtHI的存在下，以Pd(OAC)2/(S)-binap为催化剂在120°C下的甲苯反应分别以17%和28%的提供了所需的产物4a，而没有观察到任何对映选择性 (entries 2 and 3)。在NEt3.HCl的情况下，只检测到微量4a（entry 1）。NEt3.HOTf的使用以42%的收益率提供了4a，45%的ee(entry 4)。为了提高收率和ee，对其他手性双齿配体进行了研究。二膦配体(S)-segphosL12和(S)-meo-biphepL13导致更高的对映选择性（条目5和6）。手性PHOX配体L3、L14和L15具有中等至优良的对映选择性，其中(S)-TBU-PHOXL3在98%ee中提供4A，中等收率为39%(entries 7-9)进一步研究了催化剂前驱体和溶剂。pd2(DBA)3导致产量下降(entry 10)。其他溶剂，如1,4-二氧六环、DMF和THF，未能提高收率和ee（entry 11-13），而甲苯/THF的混合溶剂使收率提高到48%，ee稍低96%（entry 14）。通过将温度提高到140°C，将反应时间延长到48h（entry 15)，产率进一步提高到64%，达到94%ee。
随后研究了正丙基-2，3-双取代吲哚3的范围（Scheme 5）。首先考察了取代基对吲哚环的影响。在吲哚环C5处，电子供体(-me)或电子吸出基团(-OCF3、-F、-Cl和-CO2Me)都能得到理想的产物4b-4f轴承外环C=C双键，具有良好的对映选择性（92-96%），产率中等。由于4，6-二氯底物3g在甲苯/THF溶剂中溶解度较低，在最佳条件下只得到微量产物4g。4，5-苯并吲哚也是一种合适的底物，反应产率为82%，ee为92。此外，3-乙氧基吲哚的反应得到产物4i为16：1异构体混合物，产率为63%，主要异构体产率为98。然后研究了一些取代基对丙二醇酰胺基苯环的影响。甲基(4J)、甲氧基(4k)、叔丁基(4l)和氟化物(4m)在对位，甲基(4n)和二甲基(4p)在元位耐受性好，相应产品收率为51-76%，收率为94-96。在正甲基底物3O的反应中观察到空间效应，产物4O的产率为21%，ee为90%。
如Scheme6所示，底物范围进一步扩展到2，3-螺吲哚底物5.在吲哚环C5处含有CF3O-、Me-和卤化物的四氢碳嘧啶的反应提供了中等产率（60-77%)和优良的对映选择性(95-98%）。产物6f以72%的产率和91%的ee从4，5-苯哚底物5f的反应中得到。此外，一种GEM二甲基取代的四氢甲胆碱以63%的收率和95%的ee提供了6g。在与丙二醇酰胺基相连接的苯环上获得了6J-6O含元或对位取代物的产物，其产率为95-98%。 除四氢碳啉底物外，还研究了含有2，3-熔融7和8元碳环的吲哚。结果表明，产物ee随环尺寸的增加而减小。在90%和77%的ee中分别提供了7和8元产品6h和6i。
在3→4转化成功的鼓舞下，作者测试了N-乙烯基丙烯酰胺7的不对称环异构化，这是经典的1，5-烯基底物。令人欣慰的是，在Pd2dba3·CHCl3催化剂和以bnoh为添加剂的L10配体存在下，反应顺利地提供了所需的手性2-吡咯烷酮8，具有良好的对映选择性和中等的产率（Scheme 7）。通过对其单晶的x射线分析，确定产物8c的绝对构型为R。
为了确定PDH物种的氢化物来源，以1.0当量phco2d为添加剂进行了1a的反应。以76%的收率分离出22%d掺入的产物2a，这意味着氢化物可能来自酸添加剂 (Scheme 8i)。然后对产物2k和4a进行了合成转化，证明了对映选择性异芳烃环异构化反应的实际应用。如Scheme 8所示，进行了0.5克1k的规模反应，以73%的收率提供产品2K，95%的ee。在H2气球下，Pd/C催化2k加氢，得到含有邻三元和四元立体中心的化合物9，产率为76%，ee为95%，dr值>20：1。缺电子的外环C-C键在室温下在加氢反应中保持惰性。根据其x射线晶体学分析，化合物9的绝对构型为(2s，3r)。这揭示了产品2k的s构型。相反，在相同的条件下，产物4a中的两个c=c键都被还原，通过简单的再结晶，化合物10的产率分别为83%、95%ee和20：1的dr.ee值进一步提高到99%以上。在回流THF中使用Lialh4进一步还原酰胺部分10(>99%ee)，以92%的收率和99%ee的>提供化合物11。另外Mn(OAc)3介导的[3+2]4a与乙酸的环加成反应以74%的收率和94%的收率提供spiro产品12ee。另一方面，4a在O3气氛下的氧化 以71%的收率和95%的ee提供酮13。此外，酮13以94%ee和42%的产率转化为内酯14，同时通过Baeyer-Villiger氧化反应回收了44%的起始原料。通过x射线晶体分析，确定化合物10的绝对构型为(1R，9R，9aR)，这意味着产物4a的R构型。
综上所述，设计合成了含炔烃侧链的吲哚衍生物，研究了该类底物芳香环内碳-碳双键与侧链炔烃叁键参与的成环异构反应。在手性PdH催化下，将分子间炔烃氢钯化与分子内Heck反应串联，发展了高对映选择性和原子经济性的杂芳烃-炔烃环异构化反应.（Heteroarenyne Cycloisomerization），合成了一系列螺环、并环手性吲哚啉分子，产量中度至优异，对映体选择率优异（高达98%）。单齿磷酰胺L5是C2-炔系吲哚反应的最佳配体，而双齿(S)-TBUPHOX是N-炔系吲哚反应的最佳配体。此外，在手性单齿磷酰胺L10存在下，实现了1，5-烯炔的经典对映选择性环异构体化。
Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202014796
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