摘要：

首次在铑(I)-二烯配合物催化下，将芳基乙烯基卡宾不对称插入C—H键，直接对苯胺衍生物进行对映选择性C(sp²)—H官能化。该反应仅发生在不常见的乙烯基末端，具有优异的E选择性和对映选择性，在简单温和的条件下提供了各种手性γ,γ-二芳基取代的α，β-不饱和酯，具有广泛的官能团相容性。它提供了一个罕见的例子，不对称的C—H插入芳烃与选择性乙烯基反应。该方案的合成应用的特点是多种多样的产品转化。通过系统的密度泛函理论计算，阐明了铑(I)催化的C(sp²)—H官能化反应的反应机理和罕见的对映选择性和区域选择性的来源。测量和计算的反向氘动力学同位素效应支持C—C键形成步骤作为速率决定步骤。手性配体和底物之间的相互吸引作用也被提出来控制对映选择性。

正文：

直接C—H功能化是合成化学中最重要和最有前途的主题之一。其中，过渡金属催化的卡宾或腈的插入代表了C—H功能化的一种有效而强大的方法。值得注意的是，在过去十年中，不同基团与的不同金属卡宾前体的不对称C—H插入有了长足的发展。特别是，Davies小组近年来在不对称C(sp³)—H插入方面取得了重大突破。但是，不对称C(sp²)—H插入的实现并不完全令人满意。尽管有一些实例通过Rh(II)/ Fe(II)/ Pd(II)/ Cu(I)卡宾络合物催化富电子杂芳烃的不对称C—H插入，重氮化合物以对映选择性方式对低反应性芳烃的这种官能化还没有被充分研究。一个显着的例外是Zhou和Zhu在2015年报道使用手性螺环磷酸配体作为助催化剂，Rh(II)催化α-芳基-α-重氮乙酸酯与苯胺衍生物的对映选择性芳基化.同时，Hu，Zhou和Zhang意识到通过捕获由芳重氮基乙酸酯和芳烃与手性亲电子试剂反应生成的两性离子中间体，独立地实现了芳烃的不对称C(sp²)—H插入。尽管最近取得了令人瞩目的进步，但是金属卡宾介导的对映选择性直接分子间C(sp²)—H官能化仍然难以捉摸，并且很大程度上限于芳基重氮乙酸酯。

乙烯基重氮乙酸酯是独特且用途广泛的卡宾前体，因为它们在用过渡金属处理后会形成乙烯基卡宾类中间体。在这些金属卡宾络合物中，亲电活性有趣地显示在卡宾和乙烯基位置(方案1a)。然而，在乙烯基末端实现单独加成是非常具有挑战性的，这是因为类卡宾位点本身具有更高的反应活性。此外，由于取代的乙烯基类卡宾的反应通常伴随着C—C键的Z/E构型的改变，因此很难实现排其Z/E立体选择性。在Davies的开创性研究中，在与1,2-二氢萘和相关环烯烃的反应中，通过结合的C—H官能化/Cope重排途径正式实现了乙烯基选择性，其中初始C—H官能化步骤在卡宾位点进行。因此，直接控制乙烯基类化合物的反应性以及同时获得高的Z/E选择性和高的对映体选择性，对于尚未开发的取代乙烯基类化合物来说是合成上的挑战。尽管在开发各种过渡金属催化剂如Mo，Ru(I)，Ag(I)，Cu(I)/(II)和Rh(II)络合物中进行了许多努力以增强乙烯基反应性因此，但挑战芳基乙烯基卡宾化合物的不对称化学变体仍未被探索(方案1a)。

最近，该实验室基于Hayashi的生物环[2.2.2]辛二烯框架开发了一系列C1对称手性二烯，并成功地将它们用于Rh(I)-卡宾介导的不对称B—H和Si—H插入中。这些研究受到Rh(I)类卡宾的广泛应用的启发，对通过Rh(I)卡宾策略探索苯胺衍生物与芳基乙烯基重氮乙酸酯的不对称C—H功能化感兴趣。本文中，首次报道了Rh(I)催化的区域特异性和直接对映选择性的芳基乙烯基重氮乙酸酯插入苯胺衍生物的C—H键的方法(方案1b)。该反应仅在乙烯基末端位点发生，具有唯一的E选择性和高对映选择性，以提供带有二芳基碳立体中心的手性γ,γ-二芳基-α,β-不饱和酯。

在之前的工作基础上，以[Rh(C₂H₄)₂Cl] ₂作为前催化剂(1.5 mol％)，以C₁-对称手性二烯L1作为配体(3.3 mol％)，用于苯乙烯基重氮乙酸酯1与1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷(2a)的反应。令人愉悦的是，芳基化反应优先发生在乙烯基位点，并且发现2,6-二氯苯基苯乙烯基重氮乙酸酯1a是最有效的底物，以98％的产率提供了相应的产物E-3a，并具有良好的对映选择性( 91％ee)。与先前报道的Mo-，Ru(I)-，Ag(I)-或Rh(II)催化的乙烯异构化反应不同，在该体系中没有观察到同分异构体。为了进一步提高对映选择性，研究了一系列具有不同空间和电子性质的手性二烯配体。但是，没有获得更好的结果，只是L8表现出相同的性能。溶剂筛选显示，氯化溶剂优于其他溶剂。将CH₂Cl₂改为CHCl₃导致对映选择性略有提高(ee为93％)，但收率降至84％。令人高兴的是，添加5 mol％ MgBr2·Et2O时，收率可以提高到96％。使用预先制备的Rh(I)/二烯(L1)配合物，该反应可产生最佳结果(97％的收率和94％的ee)。此外，在没有手性二烯配体的情况下几乎没有观察到产物。当[Rh(COD)Cl] ₂用作催化剂时，副产物(4)的分离产率也为13％。这些实验结果表明，手性二烯配体在反应中起着至关重要的作用。为了了解通常用于分解重氮化合物的其他过渡金属是否也是该反应的合适催化剂，随后检查了与Rh₂(OAc)₄，AgOTf和CuCl的反应。有趣的是，Rh₂(OAc)₄的使用导致了非常复杂的反应混合物，其中含有至少六种不同的副产物。AgOTf仅给出了痕量的产物。在CuCl存在下，获得30％的产物收率。因此，与Rh(II)，Ag(I)和Cu(I)相比，Rh(I)/二烯催化剂被证明对形成乙烯基C—C键具有很高的催化效率和优异的区域性和对映选择性。

考虑到最佳条件，该课题组着手研究乙烯基重氮底物的范围(方案2)。令人欣慰的是，各种在乙烯基末端带有不同芳族基团的乙烯基重氮乙酸酯都可以与1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷(2a)有效反应，以高收率(89-99％)得到所需产物，并具有出色的对映选择性(90-95％ee)。通常，在苯环上具有吸电子取代基的芳基乙烯基重氮乙酸酯的对映选择性比具有供电子取代基的那些高(3b，3e，3h，3i和3j与3c，3d，3f，3g，3k和3l)。。值得注意的是，芳基(Ar)可以是杂芳族取代基，例如噻吩基或呋喃基(3n，3o或 3p)。

接下来，在最佳条件下测试苯胺底物的范围(方案3)。令人高兴的是，具有广泛取代基的1-苯基吡咯烷(例如OMe，OEt，Me，Cl，OH，NHBoc或CH2OH)适用于催化体系，从而给出了中等至中等的相应产物(3q-3w)具有良好的对映选择性(82-95％ee)的良好收率。在某些情况下，需要稍高的催化剂负载量(2.5 mol％)以实现更好的产率。值得注意的是，在使用反应性较低的含氯苯胺时，也可以进行反应，从而得到具有良好对映选择性(82％ee)的所需产物3t，尽管收率稍低(42％)。最有趣的是，酚和苄基羟基均被耐受，并且在反应条件下，当3-(吡咯烷酮-1基)苯酚和(3-(吡咯烷酮-1-基)甲醇时，仅以高收率形成C—H官能化产物3u和3w。没有观察到相应的O—H插入产物显示出对C—H插入的高化学选择性。以前尚未实现通过金属-卡宾方法在带有未保护羟基官能团的底物上实现直接不对称C—H官能化的方法。此外，在吡咯烷环的邻位和空间上带有取代基的底物3x-3z拥塞的底物3aa都具有良好的耐受性。另外，还评估了取代基对苯胺氮的影响。该课题组发现带有N,N-二甲基，哌啶，吗啉或N,N-双(2-甲氧基乙基)结构部分的苯胺衍生物也顺利进行了所需的C—H功能化，从而提供了相应的产物(3ab， 3ac，3ad和3ae)，并且具有基本相同的对映选择性(91-95％ee)。

除了芳基乙烯基重氮乙酸酯以外，还尝试将反应扩展到更具挑战性的芳基乙烯基重氮酮底物。如Davies所述，在过渡金属催化的不对称X—H插入反应中很少使用芳基乙烯基二酮。该课题组简要检测了苯乙烯基二氮杂酮的使用。令人满意的是，苯乙烯基重氮酮也被发现与当前的催化体系兼容，以40％的收率和84％ee的产率提供了预期的C—H功能化产物3af。3af的中等产量与苯乙烯基二唑酮的不稳定性有关。该结果进一步凸显了这种直接不对称C—H功能化方案的广泛底物范围。

       产物3u的绝对构型通过其反5衍生物15的X射线单晶衍射分析明确确定，该反5衍生物由3u的氧杂迈克尔加成反应通过利用邻位芳族化合物上的羟基官能度制得，然后用LiAlH₄还原(图1)。值得一提的是，2,3-二氢苯并呋喃是重要的杂环，存在于许多生物活性化合物中。此步骤为构建带有两个连续碳立体中心的手性2,3-二氢苯并呋喃提供了便捷的方法。

为了进一步证明该方法的合成价值，进行了一系列产物转化(方案4)。通过依次用LiAlH ₄还原和用PtO₂ / H₂氢化，化合物3a容易转化为醇6。然后，通过使用TBSC1保护醇6的羟基。将产物7用CH₃I和Na / NH₃脱氨基，然后在TBAF条件下对8的TBS基团进行脱保护，以两步提供了88％产率的二芳基取代的手性丁醇9，ee为91％。值得注意的是，在PtO₂ / H₂的条件下，可以容易地实现α，β-不饱和酯部分的C=C双键的化学选择性还原。例如，将3l氢化以90％的收率得到所需产物。然后，用LiOH酯水解成功提供相应的酸10，通过分子内Friedel-Crafts反应将其进一步转化为3,4-二氢萘-1-(2H)-酮11,而不会削弱对映选择性。在另一个实例中，3t的氢化反应随后进行氨解反应，以总产率82％形成酰胺12。该酰胺随后通过有效的钯催化的C—N耦合转化为含有手性立体中心的有价值的苯并稠合内酰胺1,3,4,5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮 13，收率为96％，无ee侵蚀。还探讨了获得苯并稠合的含氧七元环杂环的可能性。对3u进行串联的LiAH₄和PtO₂ / H₂的顺序，然后进行Mitsunobu反应，以良好的收率提供了手性2,3,4,5-四氢苯并[b]二氢二苯噁庚英 15，完全保留了对映体纯度。值得注意的是，使用其他合成策略将难以获得带有同碳二芳基手性的这些衍生物。另外，用DIBAL-H可以有效地实现α,β-不饱和酯的部分还原以形成相应的烯丙基醇(例如16)，而不损失对映选择性。此外，在Cu/ BINAP催化剂体系下，用格氏试剂EtMgBr对α,β-不饱和酯产物3a进行共轭加成。有趣的是，该反应进行得很顺利，发现它产生了唯一的5-取代的3-庚酮化合物17(产率为84％)，具有非对映选择性(〜9/1 dr)和优异的对映选择性(94％ee)。新形成的碳中心的立体化学通过其衍生物氮杂腙的X光单晶衍射分析来确定。因此，可以实现α,β不饱和酯产物的烯烃部分的分子内和分子间加成。

随后，通过在标准条件下以4.0mmol规模(1.33g)进行2,6-二氯苯基苯乙烯基重氮乙酸酯1a与1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷2a的反应来评价该催化方法的实用性。令人高兴的是，这种克级反应以相当的收率(95％)顺利提供了所需的插入产物3a，并保持了对映选择性(93％ee)。

为了深入了解反应机理，进行了实验和计算相结合的研究。进行了一系列氘标记实验。首先，在存在D₂O或CDCl₃的情况下，获得了没有氘的3a，这表明α-H不来自溶剂或残余水(方案5a)。为了排除通过π-烯丙基-Rh中间体的可能反应途径，制备氘代苯基乙烯基重氮乙酸酯1a并使其经受反应条件。事实上，没有观察到氘原子向α-C的迁移(方案5b)。当在反应中使用2当量的苯胺2a/2a-d(0.43∶0.57)混合物时，在α,β-不饱和酯的α-位置上用39%的H获得产物(方案5c)。这一结果清楚地表明α-H原子完全来源于苯胺衍生物的C₄位置。此外，质子转移不应是反应的速率决定步骤，因为检测到的是逆动力学同位素效应(k_H/k_D≈ 0.848)(见下文)，而不是正常动力学同位素效应(KIE)。

基于以上结果，在方案6中提出了合理的催化循环。最初，活性单铑催化剂I与芳基乙烯基重氮乙酸酯反应，以s-顺式构型生成活性Rh(I)芳基乙烯基类卡宾II。苯胺的富电子苯环在乙烯基末端部位加成到卡宾中间体II上，形成两性离子中间体III。随后，III可以进行1,5-质子转移以形成中性Rh(III)中间体IV，在还原消除后，该中间体会提供所需的产物并再生催化活性物种I。尽管MgBr₂·Et₂O添加剂在产量中的确切作用增加尚不清楚，该课题组提出，在最后的催化步骤之后，所得的α,β-不饱和酯产物可能与活性Rh催化剂I配位，并在随后的催化循环中与新的底物竞争唯一的配位点。因此，添加MgBr₂盐可以促进与插入产物的配位，从而有利于催化循环。

还通过使用手性Rh(I)-二烯催化剂[Rh(L1)Cl] 2和DFT(主要是SMD B3LYP-D3 / 6-31G * + SDD(Rh)方法)进行了研究。底物1a和1-苯基吡咯烷。首先检查了活性Rh(I)-乙烯基类卡宾中间体(方案6中的II)的几种可能的异构体的相对稳定性(方案7)。如先前报道，DFT计算通常显示Rh(I)乙烯基类卡宾中间体的s-顺式和s-反式构象具有相当的稳定性。另外，计算出s-顺式中间体C1_cd为最稳定的构象(方案7)。在此C1型异构体中，芳基乙烯基卡宾部分的芳基优先定向到催化剂的封闭象限，以使C1_cd中L1配体的3,5-(CF3)2Ph部分π-π堆积，而乙酸盐部分位于一个开放象限中(图2)。C1_cdis的自由能比溶液中芳基乙烯基类卡宾部分的相反取向的自由能低2.8-6.5 kcal /mol(C2型异构体，方案7和图2) 。有趣的是，在关键的s-顺式中间体C1_cd，C1_cp和C2_cp中，两个反应的乙烯基和类卡宾位点(即Cγ和Cα)对LUMO的贡献几乎相同(26-27％)，其应该与1-苯基吡咯烷的占据轨道相互作用，用于具有较低能量的新的C-C键结构。此外，在Cγ和Cα位上计算出的Hirshfeld电荷和亲电性(f +)也相似。这些计算结果表明，在初始C-C键形成过程中(见上)，Cγ和Cα位上的反应性相似。

如图3所示，形成所需的(S)γ,γ-二芳基取代的α,β-不饱和酯产物(P1-S)的最有利途径始于1-苯基吡咯烷与C1_cd的配位并形成弱1-S_cd络合物(ΔG= 4.9 kcal/mol)。接着通过TS1-S_cd在Cγ位置进行CC加成，溶液中的势垒约为16.3 kcal / mol，以形成两性离子中间体2-S_cd。 2-S_cd进行Cβ-Cγ键旋转以产生具有C—H→Rh原子相互作用的3-Scd异构体。然后，质子很容易从两性离子中间体3-Scd发生转变为形式阴离子Rh(I)金属，得到中性Rh(III)-氢化物乙烯基中间体4-Scd。最后，还原消除的势垒比初始C—C形成步骤的势垒略低，从而提供主要的(S)产物(P1-S)并再生活性催化剂(L1)RhCl。为了进一步证明C—C形成步骤作为速率确定步骤，使用氘化的1-苯基吡咯烷计算了该步骤的次级氘KIE。通过SMD B3LYP-D3方法获得的1-苯基吡咯烷底物相当大的KIE逆值(〜0.81)，这主要是由于Cγ位点从C_sp2到C_sp3的杂交变化所致。 1-苯基吡咯烷底物的计算KIE值在质量上与富电子和更具反应性的1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷底物的KIE值定性相似(〜0.848;方案5c)。因此，将实验和计算相结合的结果支持C—C形成步骤作为速率确定步骤。

但是，从C1_cd到Cα位置的相应添加必须克服更高的势垒(通过TS4-S_cd达到20.9 kcal/mol，图3)。相比之下，Cα位置最有利的生产加成途径也要求CC形成步骤(通过TS4-R_cp达到16.8 kcal / mol)，尤其是随后质子通过TS5-R_cp转移至酯基的高阻隔性( 比C1_cd)高约22.2 kcal / mol。与通过TS1-S_cd在Cγ位置最有利的添加相比，后一种方法必须克服更高的反应障碍，约为5.9 kcal / mol，这是观察到的区域特异性γ加成的原因。

此外， DFT计算表明，在最有利的速率和立体确定Cγ位的C—C加成步骤中，导致主要对映体(S)产物的TS1-S_cd(C1型重排)比TS1-R_cp(C2型重排) 具有较低的游离基能量，形成的副产物(R)为2.6 kcal / mol(图4和5)。这样的自由能差对应于计算出的ee值〜97.5％，接近于观测到的ee值91％(方案3)。次要途径的较高反应障碍可归因于所得两性离子中间体的稳定性较差(2-R_cp 和2S_cd的ΔG分别为17.7和13.7 kcal / mol)。进行了相对

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