多价有助于固化自组装的分子实体，即使包括亚胺在内的每个动态键都相当不稳定且易于水解，当每个构建块通过多个键相互连接时，自组装分子可能变得相当动力学惰性。同时断裂多个键显然比断裂单个动态键困难得多。因此，浙江大学化学系的李昊教授设想通过利用多价性，笼子可以在水中变得健壮而不依赖于客体模板。

作者合成了三阳离子六醛前体1³⁺⋅3 Br⁻含有三个吡啶和六个甲酰基残基。三阳离子性质赋予其水溶性。将1³⁺⋅3 Br⁻（6 mM）和（1S，2S）–（–）1,2-二氨基环己烷（（S，S）–-CHDA）在重水中以1:3的比例合并（图1）。亚甲基（图 1中用红星标记）和亚胺质子（图 5中用蓝星标记）的共振都分裂成两个峰，表明S‐2³⁺笼骨架的手性（图 5）。S‐2³⁺的手性也通过记录圆二色性（CD）光谱得到证实（图2，红色迹线）。当使用（1R，2R）-（-）-1,2-二氨基环己烷（（R，R）-CHDA）时，S‐2³⁺的对映体，即R‐23+是自组装的（图‐1，左），其镜像CD光谱（图‐2，蓝色迹线）推断为S‐2³⁺。使用（R，R）‐CHDA和（S，S）‐CHDA的外消旋混合物进行自组装，产生了S‐2³⁺和R‐2³⁺的外消旋混合物，这是CD沉默的（图‐2，黑色痕迹），表明自恋自我分类发生在这里。S‐23+和R‐23+在水中都相当稳定。

乙二胺（EDA）是CHDA的非手性对应物，也用于自组装篮。与CHDA的两个氨基单元固定在笨拙的位置不同，EDA相对更灵活。因此，与CHDA相比，使用EDA自组装笼状分子意味着更多的熵损失和更高的能量需求。幸运的是，将EDA和1³⁺⋅3 PF⁶⁻在CD3CN中以3:1的比例结合在一起，得到了一个跟骨笼3³⁺⋅3 PF⁶⁻（图 3 a），作为相应1H NMR谱中唯一可观察到的产物。添加（S，S）-CHDA可将3³⁺⋅3 NO³⁻转移到S‐2³⁺⋅3 NO³⁻中，表明后者的热力学更稳定。非手性笼3³⁺有两个退化的手性构象（图 3 a），在室温下进行快速交换。在较低温度下，例如−85 ℃，亚甲基质子Hg分裂成两个双峰，表明两个构象异构体之间的交换在−85 ℃的¹H NMR时间刻度上变得缓慢。这两种简并形式之间的能量屏障（Δe）被确定为58.0 kJ mol−1，通过在[D6]丙酮中使用变温（VT）¹H NMR光谱（图 3 b）。

  作者同时研究了CHDA和EDA的自组装。将1³+⋅3 PF⁶⁻的混合物（S，S）‐CHDA和EDA以1:1.5:1.5混合，产生四个笼状产物库（图4‐a），即3³⁺、S‐5³⁺、S‐4³⁺和S‐2³⁺，分别含有零、一、二和三个手性（S，S）‐CHDA配体。进一步采用了不同的（S，S）CHDA/EDA比率，即10:0，9:1，…，0:10。自组装系统达到平衡后，记录了CD光谱（图4-b）。随着（S，S）－CHDA含量的增加，不同EDA和CHDA比例的自组装混合体系的CD谱强度逐渐增大。然而，相对CD强度（在312 nm处测量）显示随着（S，S）-CHDA分数的增加出现非线性手性放大，这与基于两个假设的计算结果（图4-c）一致，包括i）四个笼，包括3³⁺，S-4³⁺，所有自组装样品中的S‐5³⁺和S‐2³⁺处于统计分布下；以及ii）S‐4³⁺和S‐5³⁺的CD信号强度与S‐2³⁺的相同，而跟骨笼3³⁺是无CD的。这种一致性意味着所谓的军士兵效应的发生。也就是说，CHDA和EDA分别扮演中士和士兵的角色。在S‐4³⁺或S‐5³⁺的每个笼框架内，每个非手性EDA的构象由手性（S，S）‐CHDA配体决定和调节。

通过蒸发S‐2³⁺⋅3 Cl⁻的饱和水溶液，获得S‐2³⁺⋅3 Cl⁻的衍射级单晶（图5），即R‐2³⁺⋅3 PF⁶⁻和S‐2³⁺⋅3 PF⁶⁻以及3³⁺⋅3 PF⁶⁻的外消旋混合物，或异丙醚蒸汽扩散到含有PF^6-反离子笼的相应MeCN溶液中。通过将异丙醚缓慢扩散到TBA⁺⋅Cl^-和R‐2³⁺⋅3 PF^6-的MeCN溶液中，获得了含有两种反离子的R‐2³⁺⋅2.5 PF^6‐0.5 Cl^-单晶。这些固态结构为笼的形成提供了明确的证据。对于S‐2³⁺⋅3 Cl^-，笼腔似乎是空的（图 5 a），因为将水分子封装在这样一个疏水腔中需要大量能量。作为比较，R‐2³⁺⋅2.5 PF⁶⁻0.5 Cl⁻的空腔被MeCN分子占据（图5 b）。MeCN中的质子与笼中的苯基单元密切接触，表明存在CH-π相互作用。这种差异表明水是一种更好的超分子溶剂。这些客人识别的结果将在后面讨论。在R‐2³⁺⋅3 PF⁶⁻和S‐2³⁺⋅3 PF⁶⁻的外消旋混合物的情况下，两个笼型对映体形成头对头二聚体（图5 c），表明两个不同对映体之间的头对头相互作用略强于两个相同笼型之间的头对头相互作用。在非致命笼3³⁺⋅3 PF^6-的情况下，头部到头部的二聚化不会发生。相反，3³⁺的两个构象对映体以并排方式形成二聚体（图5-d）。

这些篮子的水相容性使笼子能够利用疏水效应识别水中的客体。作者利用¹H-NMR波谱研究了笼型S-23+⋅3 NO3−识别多种客体的主客体识别行为。笼型S‐2³⁺⋅3‐NO^3‐能够封装各种线形烷烃、烯烃和单卤或二卤烷烃，包括乙烷、戊烷、乙烯、1-氯戊烷、1-溴戊烷、1-溴己烷、1,2-二氯乙烷、1,5-二氯戊烷、1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷。主客体识别的发生是根据观察推断的，即在笼型S‐2³⁺存在的情况下，客体中质子的共振发生了上场位移，表明在笼型腔中，客体经历了屏蔽磁环境。结果表明，氯原子一侧的质子共振位移比另一侧的更大，这表明1-氯戊烷的氯原子一侧插入笼腔。这种偏好可能来自i）客体中部分带负电荷的Cl与主体中阳离子吡啶单元之间的偶极-阳离子相互作用，以及ii）客体中亚甲基质子与笼中苯基部分之间的CH-π相互作用。使用1H NMR滴定实验测定结合常数（Ka）的尝试是成功的，仅适用于水溶性适中的客人，如图8所示。1,2-二溴乙烷（即2.3（±0.2）×103 M⁻¹）的K_a似乎是1,2-二氯乙烷（即9.3（±0.7）×102 M⁻¹）的两倍以上。这一观察结果可能是由于前客体中的溴原子导致了更大的分散力。1,5-二溴戊烷（即1.1（±0.4）×104 M）的K_a大于其较短的对应物，包括1,2-二溴乙烷（即2.3（±0.2）×103 M⁻¹）、1,3-二溴丙烷（即1.8（±0.1）×103 M−1）、1,4-二溴丁烷（即6.5（±0.9）×103 M⁻¹）。这一观察结果并不令人惊讶，因为前者较长的二溴烷烃在S‐2³+空腔内识别时会产生较大的疏水效应。

作者还尝试使用手性笼S‐2³⁺⋅3 NO^3‐识别手性客体。不幸的是，大多数含有手性碳中心的手性化合物都有支链，因此它们很难被容纳在S‐2³⁺⋅3 NO³⁻的空腔中。在水中，包括1,2-环氧丁烷和环氧丙烷，只有两组手性客体被S-2³⁺⋅3 NO^3-识别。¹H NMR谱（图7 c）表明，在水中加入笼状S‐2³⁺⋅3 NO³⁻后，（R）‐1,2‐环氧丁烷的共振发生显著的上电场位移。作为比较，（S）-1,2-环氧丁烷的共振在笼的存在下几乎没有移动（图7-a）。图 8总结了笼子识别各种客人的Ka值。S‐23+区分对映体的能力为将该笼用于手性化合物分离等应用开辟了机会。

综上所述，作者通过在水和有机溶剂中缩合六甲酰化合物和手性双氨基连接剂的1:3混合物，自组装了一系列手性篮状笼作为主要产物。当使用非手性双胺连接剂时，自组装在水中不太成功。然而，在有机溶剂中可以得到非骨笼，然后进行反离子交换，得到水溶性非骨笼。所有这些笼子在水中都非常坚固，即它们在水中溶解不少于一个月，或通过反离子交换沉淀后没有明显分解。这种稳定性是由于i）多价性，即醛和氨基前体通过六个和两个亚胺键连接到骨架上；ii）CHDA的两个亚胺基单元固定在gauche位置上，发生配体预组织。当使用两种不同的双胺类化合物进行自组装时，观察到笼形结构中的自恋自分类和军士效应。这些笼子的水相容性使它们能够利用水中的疏水效应，选择性地容纳各种尺寸互补的客体。客体识别的能力为客体分离等应用提供了机会。未来的研究包括用更大尺寸的手性腔自组装主体，使笼能够容纳更大的客体，用于对映体分离，以及用于不对称催化的分子反应容器。

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202013045