羰基加成是形成C-C键的重要方法，其中分为当量金属碳负试剂与羰基加成以及金属催化的不饱和亲核试剂与羰基的还原偶联，后者有逐渐替代当量金属碳负试剂的趋势，但对于大规模生成仍不理想。在过去发展了广泛的金属催化的羰基还原偶联反应，其过程利用了亲核试剂与还原剂（H₂、2-PrOH，HCO₂H）作用并经历了相关的氢自动转移过程（其中醇同时充当还原剂和羰基亲电试剂），其中就包括利用炔烃作为烯丙基金属亲核试剂的方式。

在此之前不对称羰基（α-芳基）烯丙基化包括利用手性助剂（图1）以及不对称催化来实现，但前者局限于芳基醛，后者也局限于活化的醛。本篇文献中，Krische教授课题组试图通过1-芳基-1-丙炔与伯烷基醇的转移加氢偶联来实现催化对映选择性羰基（α-芳基）烯丙基化反应（图1）。这类结构在之前的不对称研究中其对映选择性大都中等。其中原料1-芳基-1-丙炔可以通过sonagashira偶联实现。

图1

在这之前，作者小组发展了以炔烃作为亲核试剂，先形成联烯中间体，通过瞬时氧杂蒽环转移氢化还原偶联。该过程将烷基取代的炔烃和伯醇转化为线性仲醇（图2-1）(J. Am. Chem. Soc. 2014, 136,11902−11905.)。在碘化物和螯合膦配体的存在下，形成联烯中间体后，这一种双催化过程，将瞬态丙二烯加氢金属化以形成烯丙基钌（II）物种。该方法可将烷基取代的炔烃和伯醇转化为支链仲烯丙基醇，并具有极好的区域，非对映和对映选择性控制（图2-2）(J. Am. Chem. Soc. 2015, 137,3161−3164)。但这类反应局限于α-支链烷基炔，

图2

本篇工作中，作者以1-芳基-1-丙炔为原料对条件进行筛选（图3，entry8），体系加入四丁基碘化铵作为添加剂，最后得到85%的产率，88%的ee值，>20:1的dr值。接着对底物普适性进行了考察，更换了不同烷基醇和芳基炔，芳环上带有吸电基和供电基，以及不同杂环都能很好地兼容，烷基醇也包括烷基链，带有环（杂）烷基以及带有芳基的烷基醇，具有良好的产率和ee值和优秀地dr值。其中还有一些药物骨架的分子也能较好地实现这一反应。

图3

图4

鉴于该方法的广泛适用性，作者继续深入发展了其在合成上的应用（图5，图6）。例如，将产物α芳基烯丙醇转化为α芳基烯丙胺（图5），其非对映选择性有很好的保留。此外，作者还通过其方法完成了新木酯素天然产物(−)-crataegusanoids A−D的全合成。

图5

图6

最后，作者做了一系列机理实验（图7），证明反应过程会产生联烯中间体。将1-芳基-1-丙炔和相同芳基的联烯分别投入反应体系（eq 5），联烯反应得到45%的产率，该实验表明，联烯是羰基（α-芳基）烯丙基化起到有效配位作用，证实了它们作为反应性中间体。但后者产率更低是由于联烯不稳定。接着分别使用甲基氢氘代的1-芳基-1-丙炔，和α-亚甲基氘代的烷基醇投入反应（eq 6,7），最后氘代结果如图所示，eq6其中H_c的氘代率为50%，H_d为20%，这一结果说明了Ru-H对炔烃迁移插入再β-H消除到联烯这一异构过程。此外，在烯烃末端Ha，b氘代率93.5％，观察到氘的少量损失，表明联烯加氢金属化是可逆地发生，区域选择性不完全。（eq 7）中的反应也导致氘转移到内部乙烯基位置（Hc氘代率为50％），并且在甲醇中发生氢氘交换，He氘代率为90％，eq6中为7%，可能是通过可逆的醇脱氢而实现的。

图7

作者提出了如下催化循环。钌催化的炔烃至丙二烯异构化，然后进行丙二烯加氢金属化反应，形成σ-烯丙基和π-烯丙基钌络合物，烷基醇还原为醛，与烯丙基Ru复合物形成六元环过渡态，实现氢转移，得到中间体III，中间体III与另一分子醇交换，得到产物，和金属取代的醇，通过β-H消除，得到醛和Ru-H物种，参与下一次循环。

图8

总结：作者以炔烃作为亲核试剂，实现了对映选择性和非对映选择性地{attr}3106{/attr}芳基烯丙基醇，其官能团耐受性好，能够修饰许多药物，并能实现crataegusanoids A−D天然产物的全合成，其机理研究也证明了炔烃到联烯中间体的异构过程以及氢转移过程。

文章链接：https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c12242