金属催化的加氢还原是一种有效的将芳香烃转化为饱和烃类的方法，但是目前加氢还原策略仅限于形成新的C-H键和N-H键，还原过程中生成的不饱和中间体会迅速生成饱和产物，而通过不饱和中间体来进行其他官能团化的报道还非常少。

而本文作者FranK Glorius报道了利用Pd催化的在水存在下的恶唑烷酮取代的吡啶加氢合成手性的戊内酰胺（Figure 1）。

作者首先进行了条件筛选，测试了不同的溶剂，结果表明使用THF和H₂O作为混合溶剂时效果最好（Table S1 1-6），HCl对反应来说也是必不可少的（Table S1 7），当使用其他催化剂产物的收率都很少或者没有（Table S2 2-9），当手性位点为苄基时得到产物的对映体选择性最好（Table S210-12），降低氢气压力至25 bar也会对导致对映体选择性下降（Table S2 13）。

在最佳的条件下作者对底物进行了拓展，高收率高对映性合成了一系列的烷基戊内酰胺（1-4），此外还合成了具有两个手性中心的二甲基化内酰胺5，收率为66%。反应还可以耐受氮杂环7和烷基醚8之类的官能团。还以中等收率合成了一系列含氟的底物（9-13）。作者还观察到当带有苯环官能团时氢化具有选择性，而得到各种取代的苯基哌啶酮（14-17）。此外还以高收率和高对映体比例得到了含羰基官能团的产物（18-23）。还合成了二取代的内酰胺24和25。

随后，作者又研究了过程的可扩展性以及回收原料的可能性。氢化反应以2g规模进行，而收率或对映体比例没有明显下降（Scheme 1a）。以78％的收率和97：3的对映体比例获得内酰胺ent-4，以92％的收率和> 99：1e.r.回收了恶唑烷酮26。因此其原料具有良好的可回收性。将ent-4水解可以得到手性胺基酸甲酯27（Scheme 1b）。

之后作者还对机理进行了探究，为了得到反应的中间体，作者在2小时停止了反应，使用GC-MS检测到了其中一个中间体的信号（Scheme 2a）。之后又以5%的分离收率得到了该中间体（Scheme 2b），在不存在Pd催化剂和H₂的情况下，使用该中间体也可以直接以定量得到产物（Scheme 2c）。基于前面的实验作者推测反应的机理为（Scheme 2d）。通过加入HCl使得吡啶的氮被质子化，通过与恶唑烷酮形成氢键，由于空间位阻原因在添加H₂后形成亚胺Ⅰ。再与水反应最终得到产物戊内酰胺。

Interrupted Pyridine Hydrogenation:Asymmetric Synthesis of d-Lactams

doi.org/10.1002/anie.202016771