ACIE: 铜催化的不对称硼环化反应合成喹唑啉酮

  • A+
on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">喹唑啉酮类化合物具有重要的生物活性,存在于药物分子和天然产物中。由于喹唑啉酮对映体具有不同的生物活性,因此制备这些化合物具有重要意义。目前很少有构建喹唑啉酮的方法是对映选择性的。目前很少有手性合成方法能够应用于吡咯喹唑啉酮类支架材料的制备。铜催化的硼官能化已经成为构建手性复杂分子的一种强有力的方法。Ito和Sawamura等人的后续研究表明了这个过程在环化反应中的应用(Angew. Chem.Int. Ed. 200847, 7424–7427.)。目前该策略构建了有价值的含氮杂环化合物,如吲哚类和四氢喹啉类化合物Lautens 最近发展了一个铜催化通过共轭硼化/{attr}3127{/attr}环化来立体选择性合成四氢喹啉的方法(Chem. Sci. 2020,11, 5716–5723.)。这个过程展现了铜催化的硼环化反应的潜力。

近日,曼彻斯特大学化学系David J. Procter教授发展了底物1的对映选择性铜催化的硼基环化反应,该反应涉及有机铜中间体分子内加成到C=N键。该方案使用廉价和无毒的催化剂,并开发商业上可用的手性配体。此外,通过后续衍生化,可以获得各种潜在的生物活性喹唑啉酮。

 


作者通过对催化剂,手性配体,碱等一系列参数的研究确定了Cu(MeCN)4PF6/(R)-QuinoxP催化剂可以实现底物1a的硼环化反应,具有很好的产率和对映选择性。值得注意的是,醇的添加可以提高反应的产率,作者猜测醇可以通过质子化铜酰胺中间体来生成产物并再生铜醇盐而促进催化剂周转。最后,作者发现使用(S,S)-BDPP作为配体可以实现底物1b的硼环化反应。


作者接下来考察了该反应的适用范围。在几乎所有的情况下,硼环化过程都能正常进行,有效地制备了吡咯喹唑啉酮2b-k 对映体,其对映体的非对映体和非对映体控制性很好。此外,通过对2e 和2f 衍生物的 x 射线衍射分析,确定了产物的相对立体化学和绝对立体化学。


 

 底物1脒组分的芳基环上的各种取代也是可以兼容。例如,含甲基和含氟的产物可以以较高的收率及良好的对映体控制效果得到。但是噻吩,含卤素等底物的硼环化反应的对映体控制较低。


为了说明这种新方法的合成效用,作者将这些产物转化为其他各种有用的对映体富集化合物。例如,将产物2b 转化为三氟硼酸盐3和醇4。游离胺基的甲基化得到了5。最后,用 DDQ 进行氧化反应,得到吡咯喹唑啉酮产物6。


随后,提出了一个初步的机制和立体化学模型来描述该环化过程。在形成铜-硼基物种 II 时,对映选择性的硼化反应发生在烯烃的双键上,从而得到 III。立体化学模型表明,这种加成反应发生在较小的亚甲基(R)面向配体P-芳基环,而不是底物上较大的苯基(TS-1a 对 TS-1b)。根据以前的报道,底物烯烃上的苯基与对芳基环之间有利的面对面相互作用可能进一步稳定 TS-1a,而 TS-1b 中可能存在不利的边对面相互作用。然后经 TS-2进行非对映选择性的 C-C 键形成环化反应,得到中间体 IV。最后,根据醇类对反应活性的正面影响,作者认为 R`{attr}3229{/attr}质子化中间体 IV,得到所需的产物2b,再生活性醇铜催化剂 i。


总结一下,在这项研究中,作者使用一种廉价的无毒铜催化剂和商业上可用的手性膦配体发展了一个高度对映选择性和非对映选择性的铜催化的硼环化反应。该方法构建了两个相邻的立体中心,包括一个四元立体中心,并且得到了一系列目前难以获得的吡咯喹唑啉酮衍生物。
DOI: 10.1002/anie.202103259


weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0