钯催化吲哚远程（C4、C6位）膦酰化反应

吲哚骨架是一种重要的含氮杂环化合物，广泛存在于多种天然生物活性物质、市售药物、重要药物和其他功能分子中。近年来，发展了许多优雅的方法来合成高度修饰的吲哚。传统的方法有：例如前官能化吲哚的交叉偶联、吲哚环的形成涉及反应外，此外过渡金属催化的区域选择性直接C-H活化被认为是后期吲哚修饰的一种稳健和步骤经济的方法。考虑到吡咯环（C2-C3）的固有反应性，苯类片段（C4-C7）的选择性功能化仍然是一个巨大的挑战。在过去的十年中，铱、铑、钌和钯催化的吲哚-苯类部分的直接C-H活化已经实现，这些方法利用特定的导向基团在C4或C7位置形成六元金属环，允许随后的氧化加成/还原消除过程（方案1a）。相比之下，钯催化的吲哚的远程C-H官能化仅在余金权教授课题组有报道，该课题组报道了钯催化的间-C6-烯烃化的开创性进展，通过使用精心设计的U形模板（四个示例）（方案1b）。然而，在该方法中需要在吡咯核心处具有阻断基团的吲哚来保护该部分不发生反应。毫无疑问，钯催化的吲哚远程C-H活化的潜在挑战是显而易见的。

磷取代杂环化合物在许多应用中变得越来越重要，如农业和医药化学，尤其是磷取代基可以通过模拟生物体内的羧酸功能来调节重要的生物功能。然而，吲哚-苯类化合物核上的膦酰化仍然没有方法，而C2-和C3-位置的催化系统已经建立起来。因此，在这种情况下，将磷取代基选择性地安装到吲哚的类苯核上具有重要的实用价值。基于此，山东大学、中国科学院大学史大永教授课题组报道了钯催化的吲哚与二叔丁基膦酰基（DG）的远程C4-H膦酰化反应。值得注意的是，意外的C6膦酰化吲哚是通过阻断C4位置获得的（方案1c）。相关成果近期发表在Angew.Chem. Int. Ed.上。

首先，作者对反应条件进行了优化，经过对反应条件的广泛评估，在85℃下12小时内，1a、Pd(OPiv)₂与L1、Ag₃PO₄、K₂S₂O₈作为共氧化剂和(NH₄)₂SO₄作为添加剂在MeCN中的组合获得最佳结果（表1，条目1）。通过单晶X射线结晶学进一步证实了3a的结构。其他钯源对该反应的效率较低（表1，条目23）。进一步筛选显示配体对区域选择性和转化率都有影响（表1，条目4-7）。此外，将溶剂从MeCN改为二甲亚砜、二氯乙烷、二氧六环和四氢呋喃未能生成任何膦酰化产物（表1，条目8）。对照实验表明，Ag₃PO₄和K₂S₂O₈之间的协同作用对这种转化至关重要（表1，条目10-11）。此外，Pd(OPiv)₂在获得4-膦酰化产物3a作为主要区域异构体的切换选择性中起重要作用（表1，条目12-13）。

在最佳条件下，作者考察了这种远程C4-H膦酰化的底物范围（表2）。首先，用1a对各种膦酸进行了考察，得到了相应的产物3a-3ae，产率为65-72%，C4选择性好。随后，以2a作为耦合伙伴，探索吲哚基底的范围。在C3、C5和C6位置上，含甲基和甲氧基的吲哚在6080%的产率下进行了简单的磷酰化反应，得到相应的产物3b、3e、3f、3n和3o，其中C5处的甲氧基使区域选择性提高到92:8。在C4-膦化（3h-3j和3l-3m）中，含卤基序具有良好的耐受性。含有电子缺陷取代基的吲哚底物，如酯、氰甲基、氰基和三氟甲基的转化率为58-73%，具有良好的C4选择性（3c-3d、3g、3k和3p）。值得注意的是，C5取代的吲哚对C4位也有很好的转化效率。更重要的是，色氨酸（Trp）和含Trp的二肽在C4位置反应平稳，3q和3r的产率分别为78%和43%。

通常吲哚在C6处的远程反应性很少被观察到。出乎意料的是，在标准条件下，作者通过阻断C4位置成功得到了C6膦酰化吲哚6，尽管具有略低的区域选择性和转化率（表3）。给电子（6a、6b、6d和6f）和缺电子（6c和6e）取代基以30-61%的产率转化为相应的C6膦酰化产物。此外，不同的P(O)H化合物具有良好的耐受性，得到了所需的产物6bb-6be，具有良好的C6选择性。此外，3-甲基-4-甲氧基二取代吲哚也转化为相应的产物6f，产率为61%。分子结构可由6a的X射线晶体学证实。

鉴于前所未有的钯催化远程C4/C6-H活化的独特特征，作者进行了各种实验以阐明反应机理（方案2）。在标准条件下加入TEMPO或BHT，反应完全被抑制。且观察到了TEMPO捕捉自由基的中间体。（方案2a）。自由基捕获剂1,1-二苯基乙烯直接捕获·（OEt）2生成7，产率为47%（方案2b）。这些结果表明反应是通过自由基途径进行的。此外，分子间竞争实验表明富电子吲哚底物优先反应。随后，C7位置的甲基和苯基官能团不产生C4膦酰化产物，并且获得的唯一材料是回收的起始材料（方案2c）。这些结果表明，关键中间体可能不是由C7位的阻断基团形成的。此外，1a和2a之间的反应在D₂O存在下进行（支持信息中的方案S5）。然而，在C7位置没有发现氘的存在，这可能是因为在协同金属化脱质子过程中，C7中的H原子转移到了Lewis碱性膦酰DG中的O原子。根据这一假设，23%的[Dn]-1a和60%的[Dn]-3a在CH3COOD（10.0当量）存在下分离（方案2d）。氘被大量地并入C7位置（23%，24%），而C2位置没有氘。此外，当[D1]-1a在H2O或CH3COOH（10.0当量）存在下用2a处理时，未观察到氘损失（方案2e）。这突出表明，该反应很可能不是通过弗罗斯特的研究中观察到的C2插入来实现的，[14]，而是通过C7环金属化/远程激活途径实现的。此外，底物1a和[D4]-1a的分子间动力学实验表明，C-H裂解在动力学上不相关（支持信息中的方案S8）。与这一发现很好地一致，详细的动力学实验揭示了1a和Pd（OPiv）2对反应速率的零级依赖性，但观察到2a浓度的一级依赖性（支持信息中的方案S9）。

虽然反应的详细机理尚不清楚，但我们提出了一个初步的催化循环，用于1a和5a的远磷化（方案3）。[14,17-19]C7处的磷酸化环金化发生在活性钯配合物a上，而C7位置的H原子转移到磷化氢DG中的O原子，然后新形成的自由基攻击C-Pd键对位的帕拉达环，而C6H在C4位被阻断基团激活，导致物种D或D′。随后，从配合物D或D′到过硫酸根离子发生单电子转移（SET），随后发生单电子转移随后的再自动化。最后，所需产物3a或6a通过重调来递送，其同时再生具有催化活性的钯（II）络合物A。

该策略还应适应其他交叉偶联。为了说明这一点，作者使用BrCF₂COOEt8作为偶联部分（表4）。在二氧六环中，PdCl₂与Xantphos原位生成钯（0）配合物，随后反应得到二氟甲基化产物9a-9c。X射线晶体学分析证实了9a的结构。不幸的是，在优化的标准条件下，C4取代吲哚底物5在C6位置的二氟甲基化失败。

总之，史大永教授课题组报道了第一个钯催化的吲哚在C4和C6位置的远程C-H膦酰化反应。膦酰DG的空间/电子性质在选择性控制中起着重要的作用。此外，还介绍了BrCF₂COOEt远程C4-H二氟甲基化的例子，表明该策略可能为其他交叉偶联提供一个总体蓝图。

DOI：10.1002/anie.202103395