由于氟原子或氟烷具有调节候选药物代谢稳定性、亲脂性和膜渗透性的特性，含氟有机分子的快速构建受到了广泛关注。在众多含氟基团中，二氟甲基（CF₂H）作为可能的亲脂性氢键供体，它是羟基、氨基或硫醇基团的潜在生物等排体，因此科研人员致力于研究含CF₂H的先导化合物，并且开发了多种安装CF₂H基团的高效方法（Fig. 1a）。然而，在这些反应中，CF₂H基团通常连接到烯烃的末端，这是由CF₂H自由基倾向于加成到空间位阻较小的位点决定的。此外，安装到烯烃另一位置的基团局限于氢原子或其他简单官能团（Fig. 1b）。因此，发展具有互补区域选择性的烯烃二氟甲基化反应将为含氟药物的研发提供一种新策略。近日，美国辛辛那提大学Liu Wei课题组报道了铜催化烯烃的碳-二氟甲基化反应，该反应可以同时将二氟甲基和复杂的烷基或芳基引入烯烃中，并具有与传统氟自由基化学相反的区域选择性。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-021-23590-2）。

（图片来源：Nat. Commun.）

最近，作者相继报道了铜催化的脱羧、脱氨基和苄基C-H键的二氟甲基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11398; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 16398; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19941）。作者设想Cu/CF₂H体系能否经过捕获自由基中间体与合适的烯烃形成可接力的自由基，进而实现烯烃的双官能化。随后Cu-CF₂H经捕获/还原消除接力的自由基完成烯烃的碳-二氟甲基化反应。值得注意的是，尽管已经发展了经铜催化的自由基接力过程的烯烃双官能化，但经该策略同时构建两个Csp³-Csp³键的报道仍少见。

为验证上述猜想，作者以四氢吡喃-4-羧酸酯11作为烷基亲电子试剂，苯乙烯作为烯烃偶联试剂对反应进行研究（Fig. 3）。作者筛选了不同的铜盐、配体和二氟甲基源，发现以CuCl作为催化剂，衍生自terpy配体和 (DMPU)₂Zn(CF₂H)₂的(terpy)Zn(CF₂H)₂作为二氟甲基源，底物在DMSO中于室温反应，以76%的收率形成产物12（entry 1）。当(DMPU)₂Zn(CF₂H)₂用作二氟甲基源而不添加terpy时，没有产物生成（entry 4）。对照实验表明铜催化剂是必需的（entry 12）。

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在最优反应条件下，作者考察了芳基乙烯的适用范围（Fig. 4）。（杂）芳环上连有多种吸电子、给电子官能团的烯烃可以良好的收率得到二氟甲基化产物（12-28）。接着，作者继续考察了羧酸酯的普适性。一系列含四-七元环的仲羧酸酯均顺利反应，并以良好到优异的收率得到所需的产物（29-45）。此外，直链或者环状叔羧酸酯（46-51）同样与该反应兼容。除羧酸酯外，活化的烷基溴化物（52, 53）和烷基吡啶鎓盐（37）也适用于该催化体系，以良好的收率获得相应的偶联产物。为了进一步展示该策略的合成实用性，作者将其应用于药物和天然产物的后期修饰，并以适中的收率得到相应的二氟甲基化产物（54-57）。

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证明了原位生成的烷基自由基可以参与该三组分反应后，作者进一步猜测芳基自由基能否进行该反应，进而实现烯烃的芳基-二氟甲基化反应。作者推断芳基重氮盐在活性[Cu^I-CF₂H]物种存在下将发生均裂形成芳基自由基，然后经{attr}3228{/attr}型芳基化途径与烯烃反应，接力的自由基被[Cu^II-CF₂H]物种捕获和还原消除得到所需产物。

经过一系列条件筛选，以[Cu(CH₃CN)₄]BF作为催化剂、terpy作为配体和 (DMPU)₂Zn(CF₂H)₂作为二氟甲基源，带有吸电子或给电子基团的（杂）芳基重氮盐与乙烯基芳烃顺利反应得到相应的二氟甲基化产物（58-72），收率良好。卤素、酯基、酮基等官能团具有良好的耐受性。除了苯乙烯之外，包括丙烯腈和丙烯酸甲酯在内的其他烯烃也可以参与该反应，从而快速合成α-二氟甲基腈和 α-二氟甲基酯（73-82）。

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基于机理实验和DFT计算结果，作者提出一个合理的反应机理（Fig 2）。铜(I)催化剂1与[Zn^II-CF₂H]试剂经转金属化得到活性的[Cu^I-CF₂H]物种。它很容易还原烷基或芳基亲电子试剂4形成碳中心自由基5。然后5再与烯烃6经自由基加成产生自由基中间体7。随后自由基7与[Cu^II-CF₂H]配合物8结合产生Cu^II中间体9，其经历还原消除以形成所需的烷基二氟甲烷产物10。该还原消除步骤使Cu^I催化剂再生，并完成催化循环。该反应成功的关键是碳中心自由基5选择性地与烯烃加成，而不是直接插入到[Cu^II-CF₂H]物种中。

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总结：作者利用自由基接力策略实现了铜催化烯烃的碳-二氟甲基化反应。该反应可以向多种乙烯基芳烃和Michael受体中快速引入CF₂H基和烷基/芳基。该方法能够高效地构建复杂的烷基二氟甲烷衍生物，并快速地评估含CF₂H基药物潜在的构效关系。