联烯结构在有机合成、药物化学和材料化学等方面都有着非常广泛的应用。合成含有一个点手性和轴手性的片段的方法已有诸多报道，但如何实现这类片段的立体发散性合成仍是尚未解决的难题。何智涛团队以α-氟代酯和共轭烯炔作为原料，通过手性铜催化剂来选择性地控制亲核试剂α-氟代酯的立体构型。同时利用钯催化共轭烯炔的不对称氢金属化获得亲电性烯丙基钯物种，紧接着发生二者的立体选择性偶联，从而合成同时具备中心手性和轴手性的骨架片段。该方法可以在温和的条件下构建出一系列含有三级氟立体中心的手性联烯骨架，对映选择性一般都高达99%以上（图2）。

图2. 底物拓展

(来源：J. Am. Chem. Soc)

随后，课题组对反应的立体发散性合成策略进行了验证。通过简单地改变两种催化体系中手性配体的绝对构型，可方便地制备出产物的所有4个立体异构体，均能获得优异的产率和选择性（图3）。

图3. 立体发散性合成的探索

（来源：J. Am. Chem. Soc）

该课题组发现，如果延长反应时间会使产物的非对映选择性降低。对产物3g进行的动力学研究发现，产率在27小时达到最高为95%，然后一直保持稳定不变。产物的对映选择性也一直保持在>99%。而其非对映选择性在反应3 h为94% de，但是在83 h时降为72% de（图4）。课题组推测：可能是反应经历了钯氢催化剂对产物中的联烯片段进行再次的迁移插入与β-H消除的过程，从而导致了联烯片段的差向异构化。

图4. 反应动力学的研究

（来源：J. Am. Chem. Soc）

此外，利用“轴到点的手性转移”策略，上述反应产物能够方便地转化得到氟代的氢化呋喃环片段，而其也存于很多的生物活性分子的骨架结构中，比如抗HCV病毒药物索非布韦。特别是，该课题组可以从四个手性联烯产物出发，方便地构建出所有对应的四个氟代氢化呋喃环骨架，从而实现立体发散性的“轴到点的手性转移”，体现出该方法的应用潜力（图5）。

图5. 反应的转化

（来源：J. Am. Chem. Soc）

总之，何智涛课题组基于立体发散性合成思路，利用协同催化策略，可以实现兼具点和轴手性片段的高效制备。该方法突破了已报道的局限于多点手性片段的立体发散性合成模式，展示了更多手性类型参与的立体发散性合成的可能性。进一步的合成转化制备出不同的氟代氢化呋喃环骨架，也突出了该合成方法的应用潜力。

上述工作主要由杨少倩和王逸凡完成。该研究得到了林国强院士课题组的大力支持。感谢国家自然科学基金委、上海市科委、中科院、上海有机所及天然产物有机合成化学重点实验室的资助。