近日，清华大学药学院唐叶峰课题组在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed）上发表题为“通过化学选择性dyotropic重排{attr}3119{/attr}实现骨架多样性百部生物碱的量体裁衣式合成”（Tailored Synthesis of Skeletally Diverse Stemona Alkaloids through Chemoselective Dyotropic Rearrangements of β-Lactones）的研究论文，报导了他们在活性天然产物全合成方面取得的最新研究成果。
 
中药活性成分百部生物碱合成之挑战
百部是传统中药，具有润肺下气止咳，杀虫灭虱之功效。百部生物碱是从该类药用植物中发现的一类具有结构多样性的天然产物，根据核心骨架不同，可分为七种亚型。研究表明，百部生物碱具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗结核、抗病毒、抗真菌以及杀虫等活性，常作为药物先导物或工具分子应用于生物医学当中。近三十年来，百部生物碱吸引了众多合成化学家的研究兴趣，然而迄今为止，尚无一种通用合成策略能解决不同类型百部生物碱的多样性合成问题。
 

图1：本项研究关注的三类百部生物碱代表性分子

 
β-环丙内酯dyotropic重排反应
β-环丙内酯dyotropic重排反应是一种独特的构建多取代γ-丁内酯的合成方法。长期以来，此类反应在天然产物合成中的应用价值尚未得到充分开发和利用。究其原因，主要是该类转化的反应性和选择性往往依赖于底物结构类型和反应条件，因而规律性不强，产物难以预测和调控。针对这一问题，近年来唐叶峰课题组开展了一系列具有系统性和连续性的研究工作，发展了多种新型β-环丙内酯dyotropic 反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6984；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 4221），并对反应规律和反应机理进行了系统研究和总结，大大提高了此类反应的“可预测性”和“可调可控性”，为将该类反应用于复杂天然产物合成奠定了坚实的基础。
 
应用化学选择性β-环丙内酯dyotropic重排反应合成百部生物碱
在此项研究中，唐叶峰课题组结合前期研究工作基础以及百部生物碱的骨架特点，提出了“通过化学选择性β-环丙内酯dyotropic重排反应实现不同类型百部生物碱的量体裁衣式合成”这一设计思想（图2）。该合成策略的核心在于通过控制底物β-环丙内酯C3和C4位取代基的立体位阻效应和C5位取代基的电子效应，精确调控C5位取代基的迁移顺序，进而通过化学选择性的烷基迁移、氢迁移和芳基迁移得到5/7/5并环、5/7/5螺环和含芳香吡咯环的5/7/5并环等三种不同百部生物碱核心骨架。在此基础上，通过对上述三环骨架中A环和C环分别进行后期衍生化，完成了一系列结构更为复杂的四环百部生物碱的全合成。在此项工作中，唐叶峰课题组共实现三种亚型、6个百部生物碱的不对称合成，且所有目标分子的最长线性步骤不超过12步，体现出合成策略的高效性、普适性和多样性。
 

图2：三种不同亚型百部生物碱的“量体裁衣”合成策略

 
综上所述，唐叶峰教授课题组利用化学选择性dyotropic重排反应为关键步骤，成功解决了三种不同骨架百部生物碱的高效合成问题，为进一步深入研究其生物功能和药用价值奠定了物质基础。此外，本项研究充分展示了化学选择性dyotropic重排反应在复杂分子精准合成方面的应用潜力，进一步提升了该类反应的合成价值。
 
该项研究由唐叶峰课题组独立完成，第一作者为清华大学药学院已毕业的博士生郭震同学，通讯作者为唐叶峰教授。该研究工作得到了国家自然科学基金和国家创新药物重大科技计划基金的资助。

来源：清华大学