乙酰辅酶Ａ羧化酶(ACC)作为脂肪酸合成代谢第一步反应的限速酶和关键酶，在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝病以及肿瘤的发生、发展等方面起着至关重要的作用。ACC的抑制主要是通过抑制脂肪酸合成和促进脂肪酸的氧化从而发挥作用。

ACC存在于胞液中，是一种依赖生物素的变构羧化酶，主要催化依赖ATP的乙酰辅酶A (acetyl-CoA)转化为丙二酰辅酶 A (malony CoA)。其结构主要由羰基转移酶域(CT)、生物素羧基载体蛋白(BCCP)和生物素羧化酶域(BC)组成。

迄今为止，虽无小分子ACC抑制剂作为治疗药物上市，但ACC在脂肪代谢方面的突出作用，使其成为寻找新型治疗非酒精性脂肪肝病等代谢性疾病和肿瘤的热门靶点。

时至今日各大制药公司如Pfizer、Glield、Nimbus、Bayer、Takeda、Boehringer Ingelheim等对该靶点的临床研究正努力进行中，治疗的疾病多涉及肝脏代谢性疾病（NASH等）、肥胖、２型糖尿病（T2DM）以及非小细胞肺癌等。

1）Pfizer公司

2003年，Pfizer公司通过计算机高通量筛选得到第１个小分子ACC抑制剂CP610431(1)，并以此为结构基础进行结构优化得到２(CP640186)，此后对螺苯并二氢吡喃酮类ＡＣＣ抑制剂的二氢吡喃酮部分进行了结构拓展，代表性结构如下所示：

2）Nimbus Therapeutics公司

2013年，Nimbus公司通过计算机高通量筛选得到先导化合物13(ND022)，在此结构的基础上，进行药物设计，优化分子与蛋白之间非共价结合作用力，运用生物电子等排进行元素替换以期获得良好的类药性质，从而得到化合物14，15和16。

2016年4月，Gliead公司以１２亿美元的交易金额收购了Nimbus全资子公司Nimbus Apollo及其旗下在研乙酰辅酶Ａ羧化酶抑制剂的项目，其中就包括化合物14。

3）Bayer公司

早在2002年，Bayer公司就曾公开过两篇ACC抑制剂的专利，其用途主要用作杀虫剂或者除草剂。2012-2014年期间，Bayer公司连续公开４项专利，进一步保护与之前专利具有类似结构类型的ACC抑制剂，其用途涉及脂肪肝、肥胖、糖尿病、高脂血症以及肿瘤等，代表化合物为17～22。

4) Takeda公司

Takeda公司有关ACC抑制剂的研发主要集中在两类结构，首先是以化合物２(CP640186)为先导化合物，设计了具有螺内酯母核结构的代表性化合物23～25，以及螺吡唑烷二酮类结构的化合物26和27。

此外，Takeda公司进一步拓展了单环或二环结构特征的ACC抑制剂，以具有2-氮杂环丁基-1,３-苯并恶唑结构特征的化合物28为先导化合物，经构效关系研究，依次得到的代表性化合物29～32。



5) Taisho公司    

2009年，Taisho公司报道了一类ACC双重抑制剂，该类化合物同样是以化合物２(CP640186)为先导化合物，得到了代表性化合物37～40。                                                                                                        

6）Sanofi Avent 公司

2010年，Sanofi Avent公司首先经过高通量筛选，得到化合物41，只表现出微弱的ACC2抑制活性，进一步的结构优化得到活性较好的化合物42。　

7）Amgen公司

2013年，Amgen公司经过高通量筛选得到先导化合物43，进一步结构优化得到化合物44～46。

8）Boehringer Ingelheim公司

2013年前后，Boehringer Ingelheim公司公开了几篇ACC抑制剂的相关专利，代表性化合物47～50。

9）Shionogi公司

2018年Shionogi公司发现新的烯烃衍生物，作为具有体内功效的选择性乙酰Co羧化酶２抑制剂，其基于AbbottＡ公司报道的专一性的ACC2抑制剂51的结构特点，将炔烃替换为烯烃，得到化合物52，进一步结构修饰得到化合物53。

10）AstraZeneca 公司

2010年，AstraZeneca公司研发团队以化合物２(CP640186)为先导化合物，设计了两条改造思路：(1) 以其他芳环，如萘环、２-苯基喹啉、２-哌嗪喹啉
等代替蒽环；(2)以环己基甲基芳磺酰胺替换化合物２中的４-哌啶基哌啶，得到了代表性化合物如54～56。

ACC作为一个传统靶点，近年来随着肿瘤、代谢性疾病研究的兴起，使该靶点获得重生。如今，全球有关ACC抑制剂的在研小分子化合物结构种类广泛而且研究机构颇多（如Pfizer、Nimbus Therapeutics以及Gilead等研发公司）。

尽管目前尚无此靶点药物上市，但其作为脂肪酸合成的关键酶和限速酶，其抑制剂在治疗代谢性疾病如肥胖、２型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、高脂血症以及肿瘤等方面发挥着重要作用。

内容摘自: 中国药科大学学报, 2019, 50(3): 25