在不对称合成中，通过偶联反应实现sp³碳手性中心的构建是一类极具发展前景的化学转化。在大多数情况下，手性或消旋的二级烷基亲电{attr}3182{/attr}可与非手性的金属试剂偶联，通过立体专一或立体汇聚方式的偶联反应来实现手性中心的构建。除了这种方式，采用手性金属试剂通过立体专一式的偶联是另一种具有吸引力的方式，尤其是在Suzuki-Miyaura偶联反应中的应用引起了化学家的广泛兴趣（Figure 1a）。这类反应具有以下优势: 1）手性有机硼化合物来源广泛，可通过不对称氢硼化反应得到；2）在这个立体专一性反应中，可通过立体反转或立体保持的方式进行，从而可以实现由单一原料到两个对映异构体的转化。然而，迄今为止，这类反应的发展仅限于钯催化的过程，可用于构建三取代的手性中心，采用这类方式实现四取代手性中心的构建至今没有报道（Figure 1）。

2016年，Dumas课题组报道了2,2¢-联吡啶-铜(II)催化α-[o-(溴代苯甲酰基)氨基]苄基硼酸酯的分子内偶联反应来构建3-芳基异吲哚酮的反应。虽然是一类简单的环化反应，但是底物易得，实用性很强。但作者在研究中发现当采用手性底物时，反应会发生消旋化过程。最近，日本京都大学的Takeshi Yamamoto和Michinori Suginome受这一过程的启发，进一步探索了这一实用反应，通过联吡啶-铜体系实现了α-氨基苄基硼酸酯的分子间立体反转偶联反应。该反应具有良好的立体控制能力，最重要的是，该反应还可用于四取代手性中心的构建。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201914864）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先作者采用(S)-α-[(邻溴苯甲酰基)氨基]苄基硼酸酯1a为模板底物进行条件优化（Scheme 1）.通过对配体、离去基团、溶剂、温度、反应时间及催化剂用量等反应条件的优化，作者最终确定了反应的最优条件为：氯化铜为金属盐、L9为配体、碳酸铯为碱、甲苯/氯仿为混合溶剂、水为添加剂，反应于10 ℃下反应24 h，最终以96%的收率与89%的ee值得到目标产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定反应最优反应条件后，作者随后对反应的底物范围进行了扩展（Scheme2）。通过对手性中心的芳基进行修饰，作者发现：1）当芳基上具有供电基团时，反应具有良好的手性控制能力；2）当芳基上具有吸电基团时，反应的es值较低；3）当芳基邻位具有取代基时，反应的对映选择性较高。另外，当苯甲酰基的芳基上具有吸电基时，反应具有较差的手性控制能力。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者通过对反应配体的进一步优化，实现了四取代手性中心的构建（Scheme 3），值得注意的是，这个过程在钯催化的偶联反应中难以实现。作者通过底物扩展发现，所有底物均能以高收率及高es值得到产物。值得一提的是，手性中心的烷基除了甲基，还可以是丁基或2-苯基乙基。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了说明反应的实用性，作者随后对反应进行了放大（5.0 mmol），最终以94%的收率及99%的es值得到产物。最后，作者针对反应机理进行了探索（Scheme 6），认为反应经转金属化、氧化加成过程得到产物，其中，酰胺对硼酸酯的配位作用对于转金属化过程具有促进作用。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于Brønsted酸在钯催化的相似过程中具有促进手性控制的作用，作者随后对Brønsted酸添加剂的作用进行了探索（Scheme 7），最终发现苯酚化合物对于反应手性控制能力确实具有正向促进作用。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：Takeshi Yamamoto和Michinori Suginome实现了铜催化的分子内立体专一性的Suzuki-Miyaura反应，合成了一系列手性异吲哚酮化合物，包括具有四取代手性中心的化合物。其中，配体的选择对于反应的成功进行至关重要。