偶联反应在药物合成，天然产物合成等领域发挥着重要的角色，而个人认为在所有偶联反应中Suzuki偶联应该是应用最广泛的偶联之一了，同时也是反应条件最温和，最好控制的偶联反应之一。很多时候，我们可以刻意的钯碳碳键的构建引导用Suzuki偶联做，例如Heck反应，我们可以在烯烃末端安置一个硼酸酯基团，这样碳碳键构建就从Heck变成了Suzuki了，而烯烃末端配置也很容易构建，像烯烃复分解，炔类底物在钯催化或(Cy)2BH条件下与硼酯进行反应制备。在芳（杂）环上引入多个芳基时，我们往往利用卤素（或类卤素）活性的差异来先后次序引入，如果要是能通过控制配体可以来回切换引入的顺序就非常完美了，这样可以增加合成的简洁性，也可以增加分子的多样性。

      最近来自日本北里大学（Kitasato University）的Hideaki Fujii团队报道了4-Br-5-OTf取代的吡唑在配体调控下进行选择性的Suzuki反应，这也是迄今为止第一个以压倒性优势在吡唑4位进行选择性偶联反应的例子，因为吡唑的4位是被认为最不活泼的位置。

      作者吡唑2a和苯硼酸作为模板底物考察了配体对反应的影响，在优化过程中，作者发现当使用醋酸钯作为钯源，使用Amphos作为配体时，主要得到的是4-溴参与偶联的产物，反应的选择性非常好。而当使用三苯基膦作为配体时主要得到的是5-OTf位点的偶联产物，反应的选择性同样非常优秀。

      在Amphos作为作为配体的条件下，作者对底物的普适性进行了考察，反应效果还可以，产率最高可达到92%。

      而当使用四三苯基膦钯作为催化剂时，作者同样对底物的普适性进行了考察，反应效果同样优秀，产率最高可达到97%。

      以上方法的成功开发小编认为需要连续选择性的Suzuki偶联反应来检验，本文作者对各自的第一次偶联进行了二次偶联的研究，可以得到两个芳环互换的产物，感觉相当有用。

A mixture of 4-bromo-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl trifluoromethanesulfonate (2b, 800 mg,2.48 mmol), phenylboronic acid (453 mg, 3.72 mmol), palladium(II)acetate (56 mg, 0.25 mmol), 4-(di-tert-butylphosphino)-N,Ndimethylaniline (132 mg, 0.50 mmol), and potassium phosphate(1580 mg, 7.43 mmol) in toluene (20 mL) was heated at 60°C for 2h under an Ar atmosphere. The mixture was cooled to roomtemperature and diluted with chloroform. After filtration throughCelite, thefiltrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane/ethylacetate, 100:0−94:6) to yield 1,3-dimethyl-4-phenyl-1H-pyrazol-5-yl trifluoromethanesulfonate (3i, 621 mg, 1.94 mmol, 78%) as a colorless liquid.

A mixture of 4-bromo-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl trifluoromethanesulfonate (2b, 800 mg, 2.48 mmol), phenylboronic acid (453 mg, 3.72 mmol), tetrakis-(triphenylphosphine)palladium(0) (570 mg, 0.496 mmol) and potassium phosphate (1580 mg, 7.43 mmol) in toluene (20 mL) was heated at 100°C for 1 h under an Ar atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and diluted with chloroform. After filtration through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (nhexane/ethyl acetate, 100:0−92:8) to yield 4-bromo-1,3-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrazole (4i, 467 mg, 1.86 mmol, 75%) as a colorless solid.

参考文献：J. Org. Chem., 2019, DOI:10.1021/acs.joc.9b01306；封面图片来源：浙江新闻客户端，谨致谢意！