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有机分子惰性C–H键的选择性官能团化正在改变合成化学，然而，在不发生竞争性的二级C–H键官能团化的同时，能够对不含导向基团的一级C–H键进行官能团化的{attr}3221{/attr}十分稀少，曾经报道过烷基C–H键硼化可以实现这种选择性，但由于反应速率太低，需要让底物作为溶剂或大过量。2020年5月15日，加州大学伯克利分校John Hartwig课题组在Science杂志上报道2-甲基菲啰啉-铱催化剂具有实现上述选择性的催化活性（Science 2020, 368, 736–741），这种催化剂可以对限量反应底物的一级C–H键进行无导向硼化，当底物没有一级C–H键或位阻较大时，强的二级C–H键将被硼化。研究者对反应生成的C–B键进行了一系列衍生化实验，将有机分子以前无法进行衍生化的C–H键转化为种类多样的C–C键和C–Het键。
在有机分子惰性C–H键的位置安装官能团，是合成化学的一个长期目标，没有临近导向基团的C–H键发生转化反应是极具挑战性的，许多已知反应都是发生在苄位、烯丙位、二级或三级C–H键上，但是，成键更强的一级C–H键的非导向官能团化反应几乎没有被报道过[1]。一级烷基C–H键比二级、三级C–H键更强，比α位有杂原子或芳环的C–H键强得多，因此，反应试剂、化学催化剂、生物酶夺取一级C–H键的氢原子或氢负离子生成烷基{attr}3112{/attr}或碳正离子中间体是最困难的。但是催化剂可以改变反应位点，利用空间位阻催化剂可以使一类特殊的卡宾优先插入到一级C–H键中[2]，目前只有硼化反应可以在没有导向基团的情况下对一级C–H键选择性地官能团化[3]。由于烷基硼酸酯可以转化成多种类型的产物，因此这种具有特殊选择性的合成方法具有潜在的价值，但是一级C–H键的硼化反应通常要求底物是溶剂或大过量，而且官能团兼容性较差。
在这篇文章中，研究者报道了一种具有特殊选择性的铱催化硼化方法，反应位点为小位阻的一级C–H键、饱和碳环上的和杂环β位的二级C–H键。这种方法以2-甲基菲啰啉（2-mphen）为配体，与使用最广泛的、取代基位于更远位置的二联吡啶和菲啰啉配体相比，反应速率提高了近2个数量级，这使得烷基底物可以作为限量试剂，在不含甲基的惰性溶剂中发生转化。
为了不使用大过量底物实现烷基C–H键硼化，研究者用双联频哪醇硼酸酯（B2pin2）为硼化试剂，测试了几种甲基取代的菲啰啉配体对铱催化反应速率的影响。在此前的报道中，3,4,7,8-四甲基菲啰啉（tmphen）是催化芳基和一级烷基C–H键硼化的活性最高的配体，但研究者最近发现，2-甲基菲啰啉（2-mphen）和2,9-二甲基菲啰啉（2,9-dmphen）在芳基C–H键的硅化反应中显示出更高的活性[4-5]，因此在这项研究中，研究者将2-mphen和2,9-dmphen与tmphen进行比较。实验结果显示，尽管2-mphen和2,9-dmphen配位的铱催化剂催化芳基C–H键硼化的速率比tmphen配位的低1~2个数量级，但是2-mphen配位的比tmphen配位的铱催化剂在催化一级C–H键和线性、环状醚的氧原子β位的二级C–H键发生硼化时表现出更高的活性（图1）。研究者将菲啰啉衍生物先与(mes)Ir(Bpin)3配位形成催化剂，2-mphen配位催化正丁醚硼化的初始速率能达到tmphen或2,9-dmphen配位催化经过短暂诱导期后的速率的40倍左右，2-mphen配位催化四氢呋喃硼化的初始速率能达到tmphen或2,9-dmphen配位催化反应过程中的速率的80倍左右。
图1 正丁醚和四氢呋喃用不同取代基的菲啰啉-铱催化的硼化反应速率概况 在找到合适的配体后，研究者对溶剂进行优化。非活化的十二烷在惰性的环辛烷溶剂中发生硼化，底物与溶剂的硼化反应产物之比大于60:1；环己烷和环辛烷的混合物在100℃下硼化，环己烷和环辛烷的硼化产物之比约为4:1。因此选用环辛烷为溶剂。 尽管在环辛烷溶剂中可以检测到十二烷的硼化产物，但是，随着时间的推移，反应速率比典型的一级反应速率降低得更快，而且底物中只有34%的甲基发生了硼化。研究者认为副产物HBpin对反应有抑制作用，因此进行了两个实验验证这种猜想。 第一，研究者在反应开始前就加入2个当量的HBpin，实验定性地检测到，加入HBpin会降低反应速率，证明副产物HBpin对反应确实具有抑作用。 第二，研究者在100°C的温度下，在通氮气的容器中对十二烷和环戊基己烷进行硼化，此时挥发性副产物会从体系中汽化分离，底物甲基的硼化率很高。研究者通过B-11核磁共振谱观测B2pin3，认为氮气流将BH3从体系中除去促使副产物HBpin歧化为B2pin3和BH3，这使得底物可以充分地进行转化。 在对反应条件进行优化后，研究者进行了底物拓展实验（图2）。反应底物包含醚、硅醚、酰亚胺、氨基甲酸酯、胺、缩酮、缩醛等类型。被选择性硼化的C–H键分为四类：不含活泼氢底物的一级C–H键、含羟基底物的C–H键、环状底物的二级C–H键、饱和杂环上的二级C–H键。总体上讲，大多数底物都得到了较高的硼化率和较好的选择性。 图2 烷基一级C–H键和环状化合物二级C–H键的硼化反应 反应产物的硼酸酯基可以进一步转化为许多其他的官能团，比如烷基硼酸酯可以进行氧化、胺化、卤化、芳基化、乙烯基化、同系化等转化过程。为了展现这种灵活的转化性能，研究者首先对3-溴异丙苯的芳基、烷基C–H键的硼化产物进行转化实验，溴原子、芳基硼酸酯、烷基硼酸酯都可以独立地在合适的条件下发生反应（图3）。 图3 烷基C–H键硼化产物的衍生化实验 用类似的方式，杂环上的二级C–H键的硼化产物也可以进行一系列衍生化反应。如图4所示，3-频哪醇硼酸酯基吡咯烷可以转化成活性更高的三氟硼酸酯类似物、芳基偶联产物、杂芳基化产物、胺化产物、氧化产物、脱氧氟化产物等（图4）。 图4 环状化合物C–H键硼化产物的衍生化实验 新开发的反应可以将限量底物硼化，这使得天然产物或药物相关结构的C–H键选择性硼化成为可能。例如，脱氢枞酸含有一个羧基和许多芳基、烷基C–H键，将其转化成叔丁酯后，异丙基上的甲基C–H键可以被专一地硼化，其他芳基的、位阻大的、亚甲基的、次甲基的C–H键都不会被硼化，这个异丙基的硼化位点可以进一步转化为种类更丰富的官能团（图5）。 图5 脱氢枞酸叔丁酯的硼化反应及衍生化实验 为了了解C–H键选择性官能团化的机理，研究者测定了C–H键活化的动力学同位素效应（KIE），THF和THF-d8混合物反应的KIE值为2.1±0.1，C8H18和C8H18-d18混合物反应的KIE值为3.4±0.2。THF的KIE值可以解释为一级动力学或平衡反应，而C8H18的KIE值明确表明反应受到一级同位素效应的影响，因此，一级C–H键的断裂是不可逆的，而且这个过渡态的能量比随后B–C键形成的能量要高。叔丁基辛基醚的反应速率随着底物浓度的增加而增加，这暗示催化剂增大了C–H键断裂步骤的速率。这个结果与先前报道中对C–H键选择性硼化反应的机理研究结果基本一致[6-8]。 2-mphen配体加速效应的起源特别有趣，为了获得关于这种效应的起源的信息，研究者监测了铱催化的反应概况，在室温下，将2-mphen加入(mes)Ir(Bpin)3的THF-d8溶液，溶液中添加有B2pin2。已有证据表明，其他配体和铱络合物通过这种方式结合可以生成活性催化剂(ligand)Ir(Bpin)3，并且在B2pin2存在下以约80%的产率生成2-mphen配位的硼酰基铱络合物。与芳烃的硼化反应相比，这种铱络合物催化的THF-d8硼化反应有明显的诱导期，说明这种络合物不是最终形态的活性催化剂。在诱导期中，2-mphen配体可能会被修饰，以此生成具有催化活性的络合物，研究者利用GC-MS和LC-MS检测到2-mphen发生了多种修饰。研究者分别使用甲基被氘化的2-mphen-d3和菲咯啉环被氘化的2-mphen-d7进行测试，如果是配体的修饰导致了催化剂的活化，那么甲基或环上的同位素效应会使得诱导期的长度发生变化，实验显示甲基被氘化的诱导期会变长，而菲咯啉环被氘化的诱导期不变，说明甲基被修饰可能是得到高活性的原因。 虽然此次报道的反应与以前的反应相比，已经具有了很高的反应性和选择性，但是许多底物参与反应的转化率依然是有限的，需要开发具有更高反应活性和稳定性的催化剂。此外，有必要找到更好的惰性介质，以溶解极性更大的底物。研究者认为，对真正的活性催化剂的进一步深入研究，将有助于找到产生高活性的原因，并使开发出更高活性的催化剂成为可能。 参考文献： [1] J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 2-24. [2] Nat. Chem. 2018, 10, 1048-1055. [3] Science 2000, 287, 1995-1997. [4] J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 592–595. [5] J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7063–7072. [6] J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3078–3091. [7] J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 8755–8765. [8] J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 9854–9866. 原文链接：
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