Scheme 1. a) The divergentbiosynthetic pathways  lead to remarkablepolyketide diversity.

Scheme 1. b) Macrocyclicpolyketide substrates (formal products of Claisen condensations at the terminiof native, linear polyketide chains) are prepared from a synthetic precursor byozonolysis. F = fungal. S = bacterial (streptomyces). CoA = coenzyme A.

Scheme 2. Synthesis of precursors3 and 4 by a Birch reduction.

为了验证这一假设，作者选择了环六酮类化合物作为合适的底物，并通过从芳香二醇1进行Birch还原，然后分别双氧化为二烯3，或单硅烷化并氧化为4来制备相应的前体（Scheme 2）。随后，3的两次臭氧分解允许将所需的环十二烷己酮5原位制备为两个互变异构的1：1.6混合物（Scheme 3a）。

Scheme 3. a）Yield determined  by NMR using  internal standards.

Scheme 3. b）Isolated yield. c）Polyketide patterns are indicated in bold and thefolding modes denoted in superscript and by color code: F (blue, fungal)C(4)-C(9) and C(2)-C(11); S (red, bacterial) C(10)-C(5) and C(12)-C(3);undifferentiated(green); chromone (orange). 

然而，在溶液中可观察到具有真菌聚酮模式的灵敏的萘酸9^F中间体，该中间体在分离后迅速脱羧为萘-三醇10^F。在没有催化剂的情况下，主要产物为细菌萘聚酮11^S（62%）和12^S（16%），且稳定性较好。没有发生11^S到12^S的相互转化和12^S到10^F的脱羧，这进一步支持了区域发散retro-Claisen反应的概念。此外，Takemoto催化剂的加入导致了区域选择性的反转，表明小分子催化控制聚酮环化级联的可行性。当使用有机碱重氮双环十一烯（DBU）时，不同环化的程度更加明显，从而产生不同折叠的产物13^S（36%）、10^F（37%）和中间体14^F（26%，Scheme 3e）。随后13^S的有氧氧化产生萘醌15^S（76%）。在DBU中，乙腈中只产生真菌中间产物14^F（63%），该中间产物被降解成10^F，并被氧化成具有生物活性的萘醌16^F（96%）。

为了模拟酶法酮类加工过程（Scheme 4a），部分还原的前体4被臭氧氧化，并用大量的催化剂HCl处理，以诱导温和的去保护过程，产生几种互变异构混合物的底物17（Scheme 4b）。由于底物17的跨环羟醛环化反应有五种不同的羟醛加成产物，需要通过精确的区分来控制小分子催化剂的氧化模式。硫脲催化剂引发了发散的羟醛加成反应，形成了不同的含氧中间体(±)-18和(±)-19（Scheme 4c）。结果表明，Takemoto催化剂具有特别高的催化活性，并通过对碱性官能团和主链进行改性，考察了催化剂的催化性能和选择性。

Scheme 4. a）Yield determined by NMR using an internal standard.

咪唑基催化剂（cat.1）具有较高的产率和中等的选择性，而含有吡啶基（cat.2）的催化剂则可以提高总收率。含仲胺部分的催化剂（cat.3 或cat.4）产生极少或没有活性和与丙基连接的叔胺（cat.5），且转化率低。然而，乙烯桥联的叔胺同系物（cat.6）选择性高，产率高。分离的 (±)-19可以确定相对非对映异构体构型，具有不同氧化模式的羟醛加成产物(±)-18也以低水平被分离。然后，将催化剂控制的羟醛加成与所开发的方案相结合，完成了合成芳香族聚酮天然产物的环化级联反应。

Scheme 4. b）Reactions performed with 10.0 µmol of substrate 17 in CDCl3 (7.00 mmolL^-1).

在无cat.6的乙腈中用DBU处理部分还原的大环17，产生未知的萘二醇20^S，即使在惰性条件下也会在几个小时内分解（Scheme 5a, 34%）。引人注目的是，17的转化使用了cat.6，影响催化剂控制的Aldol/Retro-Claisen/Aldol缩合/脱羧级联反应生成真菌聚酮化合物21^F，具有很好的选择性。此外，虽然用过量的TfOH处理17只会导致分解，但添加了cat.6，可以71%的分离收率得到(±)-19，可用等摩尔量的TfOH转化为色酮22（Scheme5b, 49%）。为了进一步证明催化剂控制的聚酮环化级联用于天然产物合成，研究了萘二醇21^F的有氧氧化，它有效地提供了白花丹素（23^F）和7-甲基胡桃醌（24^F）（Scheme5c）。

Scheme5. Catalyst-controlled transannular polyketide cyclization cascades ofpartially reduced macrocyclic polyketides.