- A+
螺环巴比妥酸衍生物具有良好的药理活性，如镇静、麻醉、抗焦虑、抗惊厥、镇痛、抗癌、抗艾滋病、免疫调节等。其中，四氢喹啉螺巴比妥酸类化合物的结构比较多样，是复杂性较高的含氮螺环化合物，具有抗菌、抗癌等生物活性。化合物ETX0914和PUN-286607已作为临床抗菌候选药物进入深入研究阶段。因此，对四氢喹啉螺巴比妥酸类化合物的合成方法学展开研究，对新药研发具有重要意义。
目前，有关四氢喹啉螺巴比妥酸类化合物的合成研究主要包括：加热条件下的[1,5]-氢迁移反应、超声介导的aza-Diels-Alder反应、相转移催化剂催化的多组分反应以及金属Pd催化的[4+2]环加成反应。以有机小分子催化2-氨基查尔酮与烯基巴比妥酸衍生物的aza-Michael/Michael串联反应合成四氢喹啉螺巴比妥酸类化合物的研究还未见报道。
中科院成都有机化学有限公司袁伟成研究员课题组以2-氨基查尔酮与烯基巴比妥酸衍生物为原料，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)为催化剂，经aza-Michael/Michael串联反应合成了11个新型结构的四氢喹啉螺巴比妥酸类化合物(3a~3k, Scheme 1),收率62%~94%, dr>20/1。
在最佳反应条件下，作者周晓建等首先考察了2的适用范围。在苯环3-位和4-位引入给电子基甲氧基时，产物收率分别为92%和88%。在苯环3-位和4-位引入吸电子基溴原子、氯原子时，均能以高收率得到相应产物，非对映选择性也较高(dr>20/1)。此外，周晓建等还考察了底物1的适用范围，无论在1的苯环对位引入吸电子基氟还是甲基、甲氧基等给电子基，产物收率均较高。在苯环间位引入强吸电子基硝基时，只能以中等偏上的收率得到产物。苯环上含有双吸电子取代基(3,4-二氯)时，也只能以62%的收率得到产物。所有产物的非对映选择性均较高(dr>20/1)。
根据文献报道，作者周晓建等提出了该aza-Michael/Michael串联反应的反应机理。首先，1在DABCO作用下失去质子，形成含有氮负离子的中间体(5); 5与底物2发生分子间的aza-Michael反应得到中间体(6); 6发生分子内Michael反应得到中间体(7); 7经质子化得到产物3，同时释放催化剂DABCO进入下一个催化循环。
DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.19101 基金项目：国家自然科学基金资助项目（21602217）; 中国科学院“西部之光”青年学者项目 作者简介：周晓建(1990-)，男，汉族，湖南衡阳人，博士研究生，主要从事有机小分子的不对称催化研究。E-mail: zhouxj_chem@126.com 编辑：雷小编
目前评论：0