β-氨基醇是天然产物和药物中的常见结构片段，并且常用于不对称催化，可以用作手性助剂，配体和催化剂。直接获得手性β-氨基醇的一种理想方法是对烯烃进行不对称羟胺化反应。一直以来，Sharpless不对称羟胺化反应（Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996,35, 451−454.）（图1）是构建β-氨基醇的标准方法，但该方法对映选择性中等（通过三次重结晶才能达到>99% ee），氧化剂毒性强。此外，科学家们还发展了许多过渡金属催化的不对称羟胺化反应。

图1

过去15年来，手性有机碘（I / III）催化通过立体控制的方式将烯烃双官能化得到了快速发展，该方法不需要使用过渡金属催化。但是，这种方法只能实现对称地双官能团化（即两个相同官能团）（图2）。因此，该领域未满足的挑战是具有高区域和高立体选择性的烯烃分子间异双官能团化合成转化，例如氧化胺化。手性有机碘(III)催化分子内烯烃氧化胺化在过去也得到了一些发展（Angew. Chem.Int. Ed. 2012, 51, 3462 –3465），2021年，JOC（TheJournal of Organic Chemistry）杂志将有机碘(I/III)催化烯烃的氧化胺化反应发展到分子间反应（J. Org. Chem. 2021, 86, 235−253），几乎同时，本篇文献作者日本千叶大学Takuya Hashimoto教授团队发展了有机碘（I / III）催化烯烃的对映选择性分子间氧化胺化。反应利用新型氨基甲酸酯作为N，O双官能化-亲核试剂，反应无需过渡金属催化，与Sharpless不对称羟胺化相比，在广泛范围的乙烯基芳烃上均具有相同水平的对映选择性和较高的区域选择性。并且对于脂肪链烯烃首次高区域和高对映选择性实现了分子间氧化胺化。

图2

首先作者意图寻找一种胺基甲酸酯，其既具有强酸性也具有强亲核性，酸性可以促进碘与烯烃的配位，亲核性促进对烯烃的亲核进攻。作者提出，反应关键突破在于发现了苄基N-（氟磺酰基）-氨基甲酸酯1a，以前从未在有机合成中将1a用作N，O双官能化亲核试剂。

图3

该反应产物可以顺利脱保护（图4）：氨基甲酸酯试剂的N-氟磺酰基基团在酸性介质中不稳定，产物（4S，5S）-2在酸性条件下水解得到游离氨基醇，不会破坏其立体选择性。监测表明反应是形成氨基磺酸9作为中间体。此外，作者还对氨基甲酸酯试剂的合成进行了优化，成功实现大规模制备。

图4

接着，作者对不同类型的烯烃进行了考察，包括苯环上带有不同取代基的苯乙烯类型，以及不活泼内烯，端烯等例子，反应产率中等至良好，但区域选择性，ee值受电性以及位阻等影响较大。

图5

接着作者重新修饰了有机碘催化剂，改变反应条件以及加入了额外的氧化剂（图6），产物的ee值有了明显的提升，对于含卤素的苯环结构，作者使用MMPP作为氧化剂，对于苯环上带有强吸电基的底物使用F-TEDA-BF4 (Selectfluor)作为氧化剂。

图6

最后，作者通过一锅法实现从烯烃到氨基醇的合成，能够高效地得到高对映选择性的氨基醇类化合物（图7）。

图7

总结：作者团队实现了有机碘（I / III）催化的烯烃的高对映选择性分子间氧化胺化反应，该反应可从芳基和烷基取代的烯烃出发，合成β-氨基醇。其关键突破在于发现N-（氟磺酰基）氨基甲酸酯作为N, O, 双官能化亲核试剂。

文章链接：https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c11440